Muscolo scheletrico nei pazienti PASC e ME/CFS (MUSCLE-PASC)

1. INTRODUZIONE E RAZIONALE Le sequele post-acute dell'infezione da SARS-CoV-2 (PASC) e l'encefalomielite mialgica/sindrome da affaticamento cronico (ME/CFS) sono malattie gravemente debilitanti caratterizzate principalmente da affaticamento cronico, malessere post-sforzo (PEM) e deterioramento cognitivo con coinvolgimento autonomo, neuro-endocrino, immunologico e cognitivo (Davis et al. 2021; Deumer et al. 2021; Soares et al. 2022). La presentazione clinica di entrambe le malattie è notevolmente sovrapposta. In particolare, disturbi correlati ai muscoli scheletrici, come affaticamento estremo, debolezza muscolare e dolore muscolare, sono sintomi che diminuiscono enormemente la qualità della vita dei pazienti e si sovrappongono in entrambi i gruppi di pazienti. Il sintomo chiave, PEM, distingue la PASC e la ME/CFS dagli altri condizioni di affaticamento più comuni ed è caratterizzata dal peggioramento o dalla ricaduta dei sintomi (inclusi disfunzione del sonno, deterioramento cognitivo ed estremo affaticamento dei muscoli scheletrici) dopo l'attività fisica, che può durare per giorni o settimane (Davis et al. 2021; Soares et al. 2022; Stussman et al.2020). Abbiamo recentemente esaminato le alterazioni del muscolo scheletrico sia nell'infezione acuta da SARS-CoV-2 che nei pazienti con COVID lungo e abbiamo concluso che il malessere post-sforzo nei pazienti con COVID lungo non può essere spiegato dalle attuali conoscenze sulla struttura e funzione del muscolo scheletrico (Soares et al. 2022).

   Una possibile guida alla comprensione della PEM nella fisiopatologia del Long COVID e della ME/CFS è fornita dall'osservazione che la maggior parte dei casi sembra avere un esordio infettivo (Choutka et al. 2022; Magnus et al. 2015; Tsai et al. 2014). A seguito dell'infezione da SARS-CoV-2, il 10-30% dei pazienti presenta una sindrome da stanchezza post-infettiva, chiamata Long COVID o condizione post-COVID (Ballering et al. 2022). La PEM è il sintomo caratteristico di Long COVID e ME/CFS e un criterio per le definizioni dei casi CCC, ICCC e IOM. Poco si sa sulla fisiopatologia sottostante delle anomalie dei muscoli scheletrici, inclusa la PEM. Non sono disponibili opzioni terapeutiche, a parte il consiglio ai pazienti di evitare l'esercizio o l'esercizio al di sotto di una soglia (sconosciuta).

   A causa dell'eterogeneità dei pazienti, questi sintomi correlati ai muscoli possono variare notevolmente ed è probabilmente di natura multifattoriale. Mentre le conseguenze a lungo termine dell'ospedalizzazione sono note, la diffusa incidenza di sintomi correlati ai muscoli suggerisce che gli adattamenti dei muscoli scheletrici osservati nei pazienti non ospedalizzati con PASC e ME/CFS si distinguono da quelli osservati nella miopatia da malattia critica.

   La debolezza muscolare può variare da lieve a grave e tali sintomi possono persistere a lungo dopo che l'infezione virale si è risolta. L'elevata prevalenza di sintomi correlati ai muscoli scheletrici suggerisce alterazioni strutturali e funzionali nel muscolo scheletrico nei pazienti con PASC e ME/CFS (Kerkhoff et al. 2022; McGregor et al. 2019; Noor et al. 2021). In questo studio, miriamo a studiare le alterazioni nella struttura e funzione del muscolo scheletrico intracellulare e la risposta immunitaria che aiuteranno a spiegare perché i pazienti con PASC e ME/CFS soffrono di affaticamento post-sforzo.

2. OBIETTIVI

   Per capire se gli adattamenti del muscolo scheletrico possono spiegare il malessere da fatica post-sforzo nei pazienti con PASC e ME/CFS, il presente studio affronterà i seguenti obiettivi:

   Obiettivi primari:

   • Per determinare i marcatori per la struttura e la funzione del muscolo scheletrico (come l'ultrastruttura e la funzione mitocondriale, l'infiltrazione virale, le concentrazioni di metaboliti, la secrezione di miochine), la risposta immunitaria e le miochine circolanti (molecole derivate dal muscolo), in pazienti non ospedalizzati con PASC, ME /CFS e controlli sani.

   Obiettivi secondari:

   • Determinare ciascuna delle suddette variabili sia prima che dopo l'induzione del malessere post-sforzo, e valutare le relazioni tra le misure ottenute dalle biopsie muscolari ei parametri di tolleranza all'esercizio.

3. PROGETTAZIONE DELLO STUDIO 3.1. Generale. Studio caso-controllo con valutazioni prima e dopo un'induzione di malessere post-sforzo. 26 pazienti PASC, 20 pazienti ME/CFS e 30 controlli sani abbinati che si sono ripresi da un'infezione da SARS-COV-2 saranno reclutati per lo studio. I partecipanti sono tenuti a visitare il laboratorio per un totale di 5 sessioni sperimentali, per una durata complessiva di circa 8 ore. Quattro misurazioni avranno luogo entro una finestra temporale di 2 settimane. Il giorno 10, i pazienti compileranno un questionario digitale. L'ultimo punto temporale sarà 1 anno dopo l'inizio dello studio. Vedere la Figura 1 per una panoramica del disegno dello studio.

26 partecipanti con PASC e 20 pazienti con ME/CFS (equa divisione tra i sessi) di età compresa tra 18 e 65 anni saranno reclutati per lo studio. 30 partecipanti sani abbinati per età BMI e preferibilmente livelli di attività fisica saranno inclusi come gruppo di controllo

Ai partecipanti sarà richiesto di visitare il laboratorio in 4 occasioni separate per un periodo di 2 settimane immediatamente prima e dopo un test da sforzo massimale. Un anno (± tre mesi) richiederemo una visita aggiuntiva. Dopo la prima visita, ai partecipanti verrà chiesto di confermare le date per le visite successive nelle prossime 2 settimane faccia a faccia in laboratorio. I partecipanti saranno istruiti a non consumare alcol o eseguire esercizi faticosi entro le 24 ore precedenti ogni test da sforzo e ad astenersi dal consumo di caffeina per almeno 3 ore.

4. POPOLAZIONE IN STUDIO

4.1 Popolazione 26 partecipanti non ospedalizzati con diagnosi di PASC, 20 pazienti ME/CFS e 30 partecipanti sani di sesso, età, indice di massa corporea simili e preferibilmente livelli di attività fisica attuali di età compresa tra 18 e 65 anni saranno reclutati per lo studio. Tutti i partecipanti con PASC saranno reclutati dalla clinica ambulatoriale dell'UMC di Amsterdam, i pazienti ME/CFS saranno reclutati tramite specialisti ME/CFS nei Paesi Bassi, mentre i controlli sani saranno reclutati tramite specifici gruppi di social media, attraverso reti personali e/o manifesti. Tutti i test saranno condotti presso la Faculty of Behavioral and Movement Sciences, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam sotto la diretta supervisione di BA o MvV dell'UMC di Amsterdam. Pertanto, i partecipanti dovrebbero essere attualmente residenti o disposti a recarsi ad Amsterdam.