Skelettmuskel bei PASC- und ME/CFS-Patienten (MUSCLE-PASC)

1. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG Postakute Folgen einer SARS-CoV-2-Infektion (PASC) und Myalgische Enzephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) sind schwer schwächende Krankheiten, die hauptsächlich durch chronische Müdigkeit, post-exertionelles Unwohlsein (PEM) und kognitive Beeinträchtigung gekennzeichnet sind autonome, neuroendokrine, immunologische und kognitive Beteiligung (Davis et al. 2021; Deumer et al. 2021; Soares et al. 2022). Das klinische Erscheinungsbild beider Krankheiten ist bemerkenswert überlappend. Insbesondere skelettmuskelbezogene Beschwerden wie extreme Müdigkeit, Muskelschwäche und Muskelschmerzen sind Symptome, die die Lebensqualität der Patienten enorm beeinträchtigen und sich in beiden Patientengruppen überschneiden. Das Schlüsselsymptom PEM unterscheidet PASC und ME/CFS von anderen häufigere Erschöpfungszustände und ist gekennzeichnet durch eine Verschlechterung oder einen Rückfall der Symptome (einschließlich Schlafstörungen, kognitiver Beeinträchtigung und extremer Ermüdung der Skelettmuskulatur) nach körperlicher Aktivität, die Tage oder Wochen andauern kann (Davis et al. 2021; Soares et al. 2022; Stussmann et al. 2020). Wir haben kürzlich die Skelettmuskelveränderungen sowohl bei akuten SARS-CoV-2-Infektionen als auch bei Patienten mit Long COVID überprüft und sind zu dem Schluss gekommen, dass das Unwohlsein nach Belastung bei Patienten mit Long COVID nicht durch das aktuelle Wissen über die Struktur und Funktion der Skelettmuskulatur erklärt werden kann (Soares et al . 2022).

   Ein möglicher Hinweis auf das Verständnis von PEM in der Pathophysiologie von Long COVID und ME/CFS ist die Beobachtung, dass die meisten Fälle einen infektiösen Beginn zu haben scheinen (Choutka et al. 2022; Magnus et al. 2015; Tsai et al. 2014). Nach einer SARS-CoV-2-Infektion zeigen 10–30 % der Patienten ein postinfektiöses Erschöpfungssyndrom, das als Long COVID oder Post-COVID-Zustand bezeichnet wird (Ballering et al. 2022). PEM ist das charakteristische Symptom von Long COVID und ME/CFS und ein Kriterium für CCC-, ICCC- und IOM-Falldefinitionen. Über die zugrunde liegende Pathophysiologie von Skelettmuskelanomalien, einschließlich PEM, ist wenig bekannt. Es stehen keine Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, abgesehen von der Empfehlung an die Patienten, Sport zu vermeiden oder Sport unterhalb einer (unbekannten) Schwelle zu treiben.

   Aufgrund der Heterogenität der Patienten können diese muskelbezogenen Symptome stark variieren und sind wahrscheinlich multifaktorieller Natur. Während die langfristigen Folgen eines Krankenhausaufenthalts bekannt sind, deutet das weit verbreitete Auftreten von muskelbezogenen Symptomen darauf hin, dass sich die Anpassungen der Skelettmuskulatur, die bei nicht im Krankenhaus behandelten Patienten mit PASC und ME/CFS beobachtet werden, von denen unterscheiden, die bei einer kritischen Myopathie beobachtet werden.

   Die Muskelschwäche kann von leicht bis schwer reichen, und solche Symptome können lange nach dem Abklingen der Virusinfektion anhalten. Die hohe Prävalenz skelettmuskelbezogener Symptome weist auf strukturelle und funktionelle Veränderungen der Skelettmuskulatur bei Patienten mit PASC und ME/CFS hin (Kerkhoff et al. 2022; McGregor et al. 2019; Noor et al. 2021). In dieser Studie wollen wir Veränderungen in der Struktur und Funktion der intrazellulären Skelettmuskulatur und der Immunantwort untersuchen, die helfen werden zu erklären, warum Patienten mit PASC und ME/CFS unter Erschöpfung nach Belastung leiden.

2. ZIELE

   Um einen Einblick zu erhalten, ob Anpassungen der Skelettmuskulatur das Fatigue-Unwohlsein nach Belastung bei Patienten mit PASC und ME/CFS erklären können, wird sich die vorliegende Studie mit den folgenden Zielen befassen:

   Hauptziele:

   • Bestimmung von Markern für die Struktur und Funktion der Skelettmuskulatur (wie mitochondriale Ultrastruktur und Funktion, virale Infiltration, Metabolitenkonzentrationen, Myokinsekretion), die Immunantwort und zirkulierende Myokine (von Muskeln abgeleitete Moleküle) bei nicht hospitalisierten Patienten mit PASC, ME /CFS und gesunde Kontrollen.

   Sekundäre Ziele:

   • Jede der oben genannten Variablen sowohl vor als auch nach der Induktion von Post-Exertion-Unwohlsein zu bestimmen und die Beziehungen zwischen den aus Muskelbiopsien erhaltenen Messwerten und den Parametern der Belastungstoleranz zu bewerten.

3. STUDIENDESIGN 3.1. Allgemein. Fall-Kontroll-Studie mit Beurteilungen vor und nach einer Induktion von Post-Exertional Malaise. 26 PASC-Patienten, 20 ME/CFS-Patienten und 30 passende gesunde Kontrollpersonen, die sich von einer SARS-COV-2-Infektion erholt haben, werden für die Studie rekrutiert. Die Teilnehmer müssen das Labor für insgesamt 5 experimentelle Sitzungen mit einer Gesamtdauer von etwa 8 Stunden besuchen. Innerhalb eines Zeitfensters von 2 Wochen finden vier Messungen statt. An Tag 10 füllen die Patienten einen digitalen Fragebogen aus. Der letzte Zeitpunkt ist 1 Jahr nach Studienbeginn. Siehe Abbildung 1 für einen Überblick über das Studiendesign.

26 Teilnehmer mit PASC und 20 Patienten mit ME/CFS (gleiche Aufteilung zwischen den Geschlechtern) im Alter zwischen 18 und 65 Jahren werden für die Studie rekrutiert. 30 gesunde Teilnehmer mit abgestimmtem Alters-BMI und vorzugsweise körperlicher Aktivität werden als Kontrollgruppe eingeschlossen

Die Teilnehmer müssen das Labor bei 4 verschiedenen Gelegenheiten über einen Zeitraum von 2 Wochen unmittelbar vor und nach einem Maximalbelastungstest besuchen. Ein Jahr (± drei Monate) benötigen wir einen zusätzlichen Besuch. Nach dem ersten Besuch werden die Teilnehmer gebeten, die Termine für die nachfolgenden Besuche in den nächsten 2 Wochen persönlich im Labor zu bestätigen. Die Teilnehmer werden angewiesen, innerhalb von 24 Stunden vor jedem Belastungstest keinen Alkohol zu konsumieren oder anstrengende Übungen durchzuführen und mindestens 3 Stunden lang auf Koffeinkonsum zu verzichten.

4. STUDIENBEVÖLKERUNG

4.1 Population 26 nicht hospitalisierte Teilnehmer mit diagnostiziertem PASC, 20 ME/CFS-Patienten und 30 gesunde Teilnehmer mit ähnlichem Geschlecht, Alter, BMI und vorzugsweise aktuellen körperlichen Aktivitätsniveaus im Alter zwischen 18 und 65 Jahren werden für die Studie rekrutiert. Alle Teilnehmer mit PASC werden aus der Ambulanz des Amsterdamer UMC rekrutiert, ME/CFS-Patienten werden durch ME/CFS-Spezialisten in den Niederlanden rekrutiert, während gesunde Kontrollpersonen über spezifische Social-Media-Gruppen, über persönliche Netzwerke und/oder rekrutiert werden Plakate. Alle Tests werden an der Fakultät für Verhaltens- und Bewegungswissenschaften der Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, unter direkter Aufsicht von BA oder MvV der Amsterdam UMC durchgeführt. Daher sollten die Teilnehmer derzeit in Amsterdam wohnen oder bereit sein, nach Amsterdam zu reisen.