Mięśnie szkieletowe u pacjentów z PASC i ME/CFS (MUSCLE-PASC)

1. WPROWADZENIE I UZASADNIENIE Ostre następstwa zakażenia SARS-CoV-2 (PASC) i zapalenie mózgu i rdzenia mięśniowego/zespół chronicznego zmęczenia (ME/CFS) to poważnie wyniszczające choroby charakteryzujące się głównie przewlekłym zmęczeniem, złym samopoczuciem powysiłkowym (PEM) i upośledzeniem funkcji poznawczych z zaangażowanie autonomiczne, neuroendokrynne, immunologiczne i poznawcze (Davis i wsp. 2021; Deumer i wsp. 2021; Soares i wsp. 2022). Obraz kliniczny obu chorób znacząco się pokrywa. W szczególności dolegliwości związane z mięśniami szkieletowymi, takie jak skrajne zmęczenie, osłabienie mięśni i ból mięśni, są objawami, które ogromnie obniżają jakość życia pacjentów i nakładają się na siebie w obu grupach pacjentów. Kluczowy objaw, PEM, odróżnia PASC i ME/CFS od innych częstsze stany zmęczenia i charakteryzuje się pogorszeniem lub nawrotem objawów (w tym dysfunkcji snu, upośledzenia funkcji poznawczych i skrajnego zmęczenia mięśni szkieletowych) po aktywności fizycznej, która może trwać kilka dni lub tygodni (Davis et al. 2021; Soares et al. 2022; Stussman i in. 2020). Niedawno dokonaliśmy przeglądu zmian w mięśniach szkieletowych zarówno u pacjentów z ostrym zakażeniem SARS-CoV-2, jak i u pacjentów z długim COVID i doszliśmy do wniosku, że złego samopoczucia powysiłkowego u pacjentów z długim COVID nie można wytłumaczyć obecną wiedzą na temat struktury i funkcji mięśni szkieletowych (Soares i wsp. 2022).

   Możliwym tropem do zrozumienia PEM w patofizjologii długich COVID i ME/CFS jest obserwacja, że ​​większość przypadków wydaje się mieć początek zakaźny (Choutka i wsp. 2022; Magnus i wsp. 2015; Tsai i wsp. 2014). Po zakażeniu SARS-CoV-2 u 10-30% pacjentów występuje zespół zmęczenia poinfekcyjnego, zwany stanem Long COVID lub post-COVID (Ballering i in. 2022). PEM jest charakterystycznym objawem Long COVID i ME/CFS oraz kryterium definicji przypadków CCC, ICCC i IOM. Niewiele wiadomo na temat patofizjologii leżącej u podstaw nieprawidłowości mięśni szkieletowych, w tym PEM. Nie są dostępne żadne opcje leczenia, z wyjątkiem porad dla pacjentów, aby unikali ćwiczeń lub ćwiczeń poniżej (nieznanego) progu.

   Ze względu na heterogeniczność pacjentów te objawy związane z mięśniami mogą się znacznie różnić i prawdopodobnie mają charakter wieloczynnikowy. Chociaż znane są długoterminowe konsekwencje hospitalizacji, powszechna częstość występowania objawów związanych z mięśniami sugeruje, że adaptacje mięśni szkieletowych obserwowane u niehospitalizowanych pacjentów z PASC i ME/CFS różnią się od tych obserwowanych w krytycznej miopatii.

   Osłabienie mięśni może wahać się od łagodnego do ciężkiego, a takie objawy mogą utrzymywać się długo po ustąpieniu infekcji wirusowej. Wysoka częstość występowania objawów związanych z mięśniami szkieletowymi wskazuje na strukturalne i funkcjonalne zmiany w mięśniach szkieletowych u pacjentów z PASC i ME/CFS (Kerkhoff i wsp. 2022; McGregor i wsp. 2019; Noor i wsp. 2021). W tym badaniu naszym celem jest zbadanie zmian w strukturze i funkcji wewnątrzkomórkowych mięśni szkieletowych oraz odpowiedzi immunologicznej, które pomogą wyjaśnić, dlaczego pacjenci z PASC i ME/CFS cierpią na zmęczenie powysiłkowe.

2. CELE

   Aby uzyskać wgląd w to, czy adaptacje mięśni szkieletowych mogą wyjaśnić złe samopoczucie po wysiłku u pacjentów z PASC i ME/CFS, niniejsze badanie będzie dotyczyło następujących celów:

   Główne cele:

   • Określenie markerów struktury i funkcji mięśni szkieletowych (takich jak ultrastruktura i funkcja mitochondriów, infiltracja wirusowa, stężenia metabolitów, wydzielanie miokin), odpowiedzi immunologicznej i krążących miokin (cząsteczek pochodzenia mięśniowego) u niehospitalizowanych pacjentów z PASC, ME /CFS i zdrowe kontrole.

   Cele drugorzędne:

   • Określenie każdej z powyższych zmiennych zarówno przed, jak i po wywołaniu złego samopoczucia powysiłkowego oraz ocena zależności między pomiarami uzyskanymi z biopsji mięśnia a parametrami tolerancji wysiłku.

3. PROJEKT STUDIUM 3.1. Ogólny. Badanie kliniczno-kontrolne z oceną przed i po wywołaniu złego samopoczucia po wysiłku. Do badania zostanie zrekrutowanych 26 pacjentów z PASC, 20 pacjentów z ME/CFS i 30 dopasowanych zdrowych osób z grupy kontrolnej, które wyzdrowiały z zakażenia SARS-COV-2. Uczestnicy są zobowiązani do odwiedzenia laboratorium w sumie 5 sesji eksperymentalnych, trwających łącznie około 8 godzin. Cztery pomiary odbędą się w oknie czasowym wynoszącym 2 tygodnie. W 10. dniu pacjenci wypełnią cyfrowy kwestionariusz. Ostatnim punktem czasowym będzie 1 rok po rozpoczęciu badania. Zobacz rysunek 1, aby zapoznać się z przeglądem projektu badania.

Do badania zostanie zrekrutowanych 26 uczestników z PASC i 20 pacjentów z ME/CFS (równy podział płci) w wieku 18-65 lat. 30 zdrowych uczestników dobranych pod względem wieku, BMI i najlepiej poziomu aktywności fizycznej zostanie włączonych jako grupa kontrolna

Uczestnicy będą musieli odwiedzić laboratorium 4 razy w ciągu 2 tygodni bezpośrednio przed i po maksymalnym teście wysiłkowym. Za rok (± trzy miesiące) będziemy potrzebować jednej dodatkowej wizyty. Po pierwszej wizycie uczestnicy zostaną poproszeni o osobiste potwierdzenie terminów kolejnych wizyt w ciągu najbliższych 2 tygodni w laboratorium. Uczestnicy zostaną poinstruowani, aby nie spożywać alkoholu i nie wykonywać forsownych ćwiczeń w ciągu 24 godzin poprzedzających każdy test wysiłkowy oraz powstrzymać się od spożywania kofeiny przez co najmniej 3 godziny.

4. BADANA POPULACJA

4.1 Populacja Do badania zostanie zrekrutowanych 26 niehospitalizowanych uczestników z rozpoznaniem PASC, 20 pacjentów z ME/CFS oraz 30 zdrowych uczestników o podobnej płci, wieku, BMI i najlepiej aktualnej aktywności fizycznej w wieku 18-65 lat. Wszyscy uczestnicy z PASC będą rekrutowani z ambulatorium UMC w Amsterdamie, pacjenci ME/CFS będą rekrutowani przez specjalistów ME/CFS w Holandii, podczas gdy zdrowi uczestnicy będą rekrutowani za pośrednictwem określonych grup w mediach społecznościowych, sieci osobistych i/lub plakaty. Wszystkie testy zostaną przeprowadzone na Wydziale Nauk o Zachowaniu i Ruchu, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam pod bezpośrednim nadzorem BA lub MvV z Amsterdam UMC. Dlatego uczestnicy powinni obecnie mieszkać w Amsterdamie lub planować podróż do Amsterdamu.