Lurbinectedine bij patiënten met gevorderde alvleesklierkanker met DNA-reparatiemutaties

Inclusiecriteria:

• Vrijwillig schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) van de patiënt verkregen voorafgaand aan een studiespecifieke procedure.
• Leeftijd ≥ 18 jaar; man of vrouw.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) score ≤1
• Histologisch of cytologisch bevestigde kanker van de exocriene pancreas
• Lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde ziekte bij aanvang van het onderzoek
• Bekende schadelijke of vermoede schadelijke (of gelijkwaardige interpretatie) mutaties in DNA-reparatie in ATM, ATR, CHEK2, BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11 of ARID1A voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
• Maximaal drie eerdere systemische chemotherapielijnen voor gevorderde ziekte.
• Progressieve ziekte tot eerdere behandeling. Patiënten die de eerdere behandeling niet langer kunnen voortzetten vanwege ondraaglijke toxiciteit, kunnen in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek, op voorwaarde dat radiologisch onderzoek de stabiele ziekte of ziekteprogressie bevestigt (d.w.z. geen respons op de behandeling).
• Meetbare tumorlaesies volgens RECIST 1.1-criteria.

• Adequate hematologische, nier-, metabolische en leverfunctie, gedefinieerd als:

  1. Hemoglobine ≥ 9 g/dl (patiënten kunnen eerder een transfusie met rode bloedcellen [RBC] hebben gekregen, indien klinisch geïndiceerd); absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l, en aantal bloedplaatjes ≥100 x 109/l.
  2. Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤3,0 x bovengrens van normaal (ULN).
  3. Totaal bilirubine ≤ ULN.
  4. Albumine ≥3,0 g/dL.
  5. Berekende creatinineklaring (CrCL) ≥30 ml/min (volgens de formule van Cockcroft en Gault).

• 11. Wash-out-periodes voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1:

  1. Minstens drie weken sinds de laatste eerdere chemotherapie en/of onderzoeksgeneesmiddelen.
  2. Minstens vier weken sinds de laatste radiotherapie (RT) > 30 Gy.
  3. Ten minste twee weken sinds de laatste palliatieve RT (≤ 10 fracties of ≤ 30 Gy totale dosis).
• Patiënten met een eerdere met succes behandelde maligniteit die momenteel stabiel zijn en geen actieve behandeling ondergaan, komen in aanmerking.
• Herstel tot graad ≤1 van elke bijwerking afgeleid van eerdere antikankerbehandeling (exclusief alopecia en/of huidtoxiciteit van elke graad en graad ≤2 perifere neuropathie) volgens de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI- CTCAE, v.5).

• Bewijs van niet-vruchtbare status voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP). WOCBP moet instemmen met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemaatregel* tijdens het onderzoek en tot zes weken na stopzetting van de behandeling, en vruchtbare mannelijke patiënten met WOCBP-partners moeten ermee instemmen geen kind te verwekken of sperma te doneren tijdens het onderzoek en tot vier maanden daarna stopzetting van de behandeling.

  • Zeer effectieve methoden: gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie; hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie; spiraaltje (IUD); intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS); bilaterale occlusie van de eileiders; gesteriliseerde partner; seksuele onthouding

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met lurbinectedine of trabectedine
• Voorafgaande behandeling met poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) remmers
• Neuro-endocriene differentiatie of mucineus subtype in histologie
• Meer dan drie eerdere systemische chemotherapielijnen voor gevorderde ziekte
• Bekende hersenmetastasen of betrokkenheid van leptomeningeale ziekte

• Bijkomende ziekten/aandoeningen:

  1. Voorgeschiedenis van hartziekte: myocardinfarct of symptomatische/ongecontroleerde angina binnen het jaar voorafgaand aan inschrijving; of pijngeschiedenis van linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) ≤ 50% beoordeeld door multiple-gated acquisitiescan (MUGA) of gelijkwaardig door echografie (VS); of symptomatische aritmie.
  2. Gegeneraliseerd oedeem en/of ascites die klinisch duidelijk zijn of drainage vereisen binnen drie weken voorafgaand aan het begin van de studie. Permanente externe drainages als gevolg van ascites zijn ook uitgesloten.
  3. Immuungecompromitteerde patiënten, inclusief patiënten waarvan bekend is dat ze zijn geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
  4. Bekend chronisch actief hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Voor hepatitis B omvat dit positieve tests voor zowel hepatitis B-oppervlakteantigeen als kwantitatieve hepatitis B-polymerasekettingreactie (PCR). Voor hepatitis C omvat dit positieve tests voor zowel hepatitis C-antilichaam als kwantitatieve hepatitis C-PCR.
  5. Actieve ongecontroleerde infectie.
  6. Beperking van het vermogen van de patiënt om de behandeling na te leven of het protocol op te volgen.
  7. Elke andere ernstige ziekte die, naar het oordeel van de onderzoeker, het risico dat verbonden is aan de deelname van de patiënt aan dit onderzoek substantieel zal verhogen.
• Patiënten die acuut ziek zijn en/of in acute vitale nood verkeren, inclusief patiënten met een snel verslechterende klinische toestand of die mogelijk ongeplande ziekenhuisopnames nodig hebben vanwege ongecontroleerde ziektesymptomen binnen de twee weken voorafgaand aan de registratie van de behandeling.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Toediening van levend vaccin binnen 3 weken na aanvang van het onderzoek