Lurbinekdyna u pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki z mutacjami naprawczymi DNA

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolny pisemny formularz świadomej zgody (ICF) pacjenta uzyskany przed jakąkolwiek procedurą specyficzną dla badania.
• Wiek ≥ 18 lat; Mężczyzna czy kobieta.
• Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak zewnątrzwydzielniczej części trzustki
• Miejscowo zaawansowana choroba nieoperacyjna lub z przerzutami na początku badania
• Znane szkodliwe lub podejrzewane szkodliwe (lub równoważne interpretacje) mutacje w naprawie DNA w ATM, ATR, CHEK2, BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11 lub ARID1A przed włączeniem do badania
• Do trzech wcześniejszych linii chemioterapii ogólnoustrojowej w zaawansowanej chorobie.
• Postęp choroby do wcześniejszego leczenia. Pacjenci, którzy nie są już w stanie kontynuować wcześniejszego leczenia z powodu niedopuszczalnej toksyczności, mogą być brani pod uwagę do udziału w badaniu, pod warunkiem, że ocena radiologiczna potwierdzi stabilizację choroby lub progresję choroby (tj. brak odpowiedzi na leczenie).
• Mierzalne zmiany nowotworowe zgodnie z kryteriami RECIST 1.1.

• Odpowiednia czynność hematologiczna, nerkowa, metaboliczna i wątrobowa, definiowana jako:

  1. Hemoglobina ≥9 g/dl (pacjenci mogli otrzymać wcześniej transfuzję krwinek czerwonych [RBC], jeśli istnieją wskazania kliniczne); bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/l i liczba płytek krwi ≥100 x 109/l.
  2. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤3,0 x górna granica normy (GGN).
  3. Bilirubina całkowita ≤ GGN.
  4. Albumina ≥3,0 g/dl.
  5. Obliczony klirens kreatyniny (CrCL) ≥30 ml/min (zgodnie ze wzorem Cockcrofta i Gaulta).

• 11. Okresy wypłukiwania przed 1. dniem cyklu 1.:

  1. Co najmniej trzy tygodnie od ostatniej wcześniejszej chemioterapii i/lub leków eksperymentalnych.
  2. Co najmniej 4 tygodnie od ostatniej radioterapii (RT) > 30 Gy.
  3. Co najmniej dwa tygodnie od ostatniej paliatywnej RT (≤ 10 frakcji lub ≤ 30 Gy dawki całkowitej).
• Kwalifikują się pacjenci z wcześniej leczonym nowotworem złośliwym, którzy są obecnie stabilni i nie otrzymują aktywnego leczenia.
• Powrót do stopnia ≤1 po jakimkolwiek zdarzeniu niepożądanym (AE) wynikającym z wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego (z wyłączeniem łysienia i/lub toksyczności skórnej dowolnego stopnia oraz neuropatii obwodowej stopnia ≤2) zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dotyczącymi zdarzeń niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (NCI- CTCAE, w. 5).

• Dowody braku możliwości rodzenia dzieci dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP). WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji* podczas badania i do sześciu tygodni po zakończeniu leczenia, a płodni pacjenci płci męskiej z partnerami WOCBP muszą wyrazić zgodę na powstrzymanie się od spłodzenia dziecka lub oddawania nasienia podczas badania i do czterech miesięcy po przerwanie leczenia.

  • wysoce skuteczne metody: złożona (zawierająca estrogen i progestagen) antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji; antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen, związana z hamowaniem owulacji; wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS); obustronna niedrożność jajowodów; partner po wazektomii; abstynencja seksualna

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie lurbinektedyną lub trabektedyną
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP).
• Zróżnicowanie neuroendokrynne lub podtyp śluzowy w histologii
• Ponad trzy wcześniejsze linie chemioterapii ogólnoustrojowej w zaawansowanej chorobie
• Znane przerzuty do mózgu lub zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych

• Współistniejące choroby/stany:

  1. Historia choroby serca: zawał mięśnia sercowego lub objawowa/niekontrolowana dusznica bolesna w ciągu roku przed włączeniem; lub ból frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) w wywiadzie ≤ 50% oceniany za pomocą scyntygrafii z wieloma bramkami (MUGA) lub równoważnego badania ultrasonograficznego (USG); lub objawowa arytmia.
  2. Uogólniony obrzęk i/lub wodobrzusze widoczne klinicznie lub wymagające drenażu w ciągu trzech tygodni przed włączeniem do badania. Wykluczone są również stałe drenaże zewnętrzne spowodowane wodobrzuszem.
  3. Pacjenci z obniżoną odpornością, w tym pacjenci zakażeni ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV).
  4. Znany przewlekle aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B obejmuje to pozytywne testy zarówno na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B, jak i ilościową reakcję łańcuchową polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR). W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu C obejmuje to pozytywny wynik testu zarówno na przeciwciała przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, jak i ilościowy test PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu C.
  5. Aktywna niekontrolowana infekcja.
  6. Ograniczenie zdolności pacjenta do przestrzegania leczenia lub kontynuacji protokołu.
  7. Każda inna poważna choroba, która w ocenie badacza znacznie zwiększy ryzyko związane z udziałem pacjenta w tym badaniu.
• Pacjenci w stanie ostrym i/lub w stanie nagłego zagrożenia życia, w tym pacjenci z szybko pogarszającym się stanem klinicznym lub mogący wymagać nieplanowej hospitalizacji z powodu niekontrolowanych objawów chorobowych w ciągu ostatnich dwóch tygodni przed rejestracją leczenia.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
• Podanie żywej szczepionki w ciągu 3 tygodni od rozpoczęcia badania