Lurbinectedina em pacientes com câncer pancreático avançado com mutações no reparo do DNA

Critério de inclusão:

• Formulário de consentimento informado (TCLE) voluntário por escrito do paciente obtido antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Idade ≥ 18 anos; macho ou fêmea.
• Pontuação de status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Câncer do pâncreas exócrino confirmado histológica ou citologicamente
• Doença irressecável ou metastática localmente avançada na entrada do estudo
• Mutações deletérias conhecidas ou suspeitas de serem deletérias (ou interpretação equivalente) no reparo do DNA em ATM, ATR, CHEK2, BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11 ou ARID1A antes da entrada no estudo
• Até três linhas anteriores de quimioterapia sistêmica para doença avançada.
• Doença progressiva ao tratamento prévio. Os pacientes que não são mais capazes de continuar o tratamento anterior devido à toxicidade intolerável podem ser considerados para participação no estudo, desde que a avaliação radiológica confirme doença estável ou progressão da doença (ou seja, sem resposta ao tratamento).
• Lesões tumorais mensuráveis ​​de acordo com os critérios RECIST 1.1.

• Função hematológica, renal, metabólica e hepática adequadas, definidas como:

  1. Hemoglobina ≥9 g/dL (os pacientes podem ter recebido transfusão prévia de glóbulos vermelhos [RBC], se clinicamente indicado); contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 x 109/L e contagem de plaquetas ≥100 x 109/L.
  2. Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤3,0 x limite superior da normalidade (LSN).
  3. Bilirrubina total ≤ LSN.
  4. Albumina ≥3,0 g/dL.
  5. Clearance de creatinina calculado (CrCL) ≥30 mL/min (segundo a fórmula de Cockcroft e Gault).

• 11. Períodos de washout antes do Dia 1 do Ciclo 1:

  1. Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia anterior e/ou medicamentos em investigação.
  2. Pelo menos quatro semanas desde a última radioterapia (RT) > 30 Gy.
  3. Pelo menos duas semanas desde a última RT paliativa (≤ 10 frações ou ≤ 30 Gy dose total).
• Pacientes com malignidade anterior tratados com sucesso que estão atualmente estáveis ​​e sem tratamento ativo são elegíveis.
• Recuperação para grau ≤1 de qualquer evento adverso (AE) derivado de tratamento anticancerígeno anterior (excluindo alopecia e/ou toxicidade cutânea de qualquer grau e neuropatia periférica de grau ≤2) de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI- CTCAE, v.5).

• Evidência de status não fértil para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP). WOCBP deve concordar em usar uma medida contraceptiva altamente eficaz* durante o estudo e até seis semanas após a descontinuação do tratamento, e pacientes férteis do sexo masculino com parceiros WOCBP devem concordar em abster-se de ter filhos ou doar esperma durante o estudo e até quatro meses após interrupção do tratamento.

  • Métodos altamente eficazes: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação; contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação; dispositivo intrauterino (DIU); sistema liberador de hormônio intrauterino (SIU); oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado; abstinência sexual

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com lurbinectedina ou trabectedina
• Tratamento prévio com inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP)
• Diferenciação neuroendócrina ou subtipo mucinoso em histologia
• Mais de três linhas anteriores de quimioterapia sistêmica para doença avançada
• Metástases cerebrais conhecidas ou envolvimento de doença leptomeníngea

• Doenças/condições concomitantes:

  1. Histórico de doença cardíaca: infarto do miocárdio ou angina sintomática/descontrolada no ano anterior à inscrição; ou história de dor de fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 50% avaliada por varredura de aquisição múltipla (MUGA) ou equivalente por ultrassom (US); ou arritmia sintomática.
  2. Edema generalizado e/ou ascite clinicamente evidente ou exigindo drenagens dentro de três semanas antes da entrada no estudo. Drenagens externas permanentes por ascite também são excluídas.
  3. Pacientes imunocomprometidos, incluindo aqueles sabidamente infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  4. Vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) cronicamente ativo. Para hepatite B, isso inclui testes positivos para antígeno de superfície da hepatite B e reação em cadeia da polimerase (PCR) quantitativa da hepatite B. Para hepatite C, isso inclui testes positivos para anticorpo de hepatite C e PCR quantitativo para hepatite C.
  5. Infecção ativa descontrolada.
  6. Limitação da capacidade do paciente em cumprir o tratamento ou seguir o protocolo.
  7. Qualquer outra doença grave que, na opinião do investigador, aumentará substancialmente o risco associado à participação do paciente neste estudo.
• Pacientes gravemente doentes e/ou em sofrimento vital imediato, incluindo aqueles com condição clínica em rápida deterioração ou que possam necessitar de hospitalizações não programadas devido a sintomas de doença não controlados nas duas semanas anteriores ao registro do tratamento.
• Mulheres grávidas ou amamentando.
• Administração de vacina viva dentro de 3 semanas após a entrada no estudo