Lurbinectedina in pazienti con carcinoma pancreatico avanzato con mutazioni di riparazione del DNA

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato scritto volontario (ICF) del paziente ottenuto prima di qualsiasi procedura specifica dello studio.
• Età ≥ 18 anni; maschio o femmina.
• Punteggio PS (Performance Status) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Cancro del pancreas esocrino confermato istologicamente o citologicamente
• - Malattia localmente avanzata non resecabile o metastatica all'ingresso nello studio
• Mutazioni deleterie note o sospette (o interpretazione equivalente) nella riparazione del DNA in ATM, ATR, CHEK2, BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11 o ARID1A prima dell'ingresso nello studio
• Fino a tre precedenti linee di chemioterapia sistemica per malattia avanzata.
• Malattia progressiva rispetto al trattamento precedente. I pazienti che non sono più in grado di continuare il trattamento precedente a causa di una tossicità intollerabile possono essere presi in considerazione per la partecipazione allo studio, a condizione che la valutazione radiologica confermi la stabilità della malattia o la progressione della malattia (cioè nessuna risposta al trattamento).
• Lesioni tumorali misurabili secondo i criteri RECIST 1.1.

• Adeguata funzionalità ematologica, renale, metabolica ed epatica, definita come:

  1. Emoglobina ≥9 g/dL (i pazienti possono aver ricevuto una precedente trasfusione di globuli rossi [RBC], se clinicamente indicato); conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 x 109/L e conta piastrinica ≥100 x 109/L.
  2. Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤3,0 x limite superiore della norma (ULN).
  3. Bilirubina totale ≤ ULN.
  4. Albumina ≥3,0 g/dL.
  5. Clearance della creatinina calcolata (CrCL) ≥30 mL/min (secondo la formula di Cockcroft e Gault).

• 11. Periodi di sospensione prima del Giorno 1 del Ciclo 1:

  1. Almeno tre settimane dall'ultima precedente chemioterapia e/o farmaci sperimentali.
  2. Almeno quattro settimane dall'ultima radioterapia (RT) > 30 Gy.
  3. Almeno due settimane dall'ultima RT palliativa (≤ 10 frazioni o ≤ 30 Gy dose totale).
• Sono ammissibili i pazienti con precedente tumore maligno trattato con successo che sono attualmente stabili e non sono in trattamento attivo.
• Recupero al grado ≤1 da qualsiasi evento avverso (AE) derivato da un precedente trattamento antitumorale (esclusa alopecia e/o tossicità cutanea di qualsiasi grado e neuropatia periferica di grado ≤2) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI- CTCAE, v.5).

• Evidenza dello stato non fertile per le donne in età fertile (WOCBP). Il WOCBP deve accettare di utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace* durante lo studio e fino a sei settimane dopo l'interruzione del trattamento, e i pazienti maschi fertili con partner WOCBP devono accettare di astenersi dal procreare o donare sperma durante lo studio e fino a quattro mesi dopo sospensione del trattamento.

  • Metodi altamente efficaci: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione; contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione; dispositivo intrauterino (IUD); sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS); occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; astinenza sessuale

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con lurbinectedina o trabectedina
• Precedente trattamento con inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP).
• Differenziazione neuroendocrina o sottotipo mucinoso in istologia
• Più di tre precedenti linee di chemioterapia sistemica per malattia avanzata
• Metastasi cerebrali note o coinvolgimento della malattia leptomeningea

• Malattie/condizioni concomitanti:

  1. Anamnesi di malattia cardiaca: infarto miocardico o angina sintomatica/non controllata nell'anno precedente l'arruolamento; o storia del dolore della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 50% valutata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o equivalente mediante ultrasuoni (US); o aritmia sintomatica.
  2. - Edema generalizzato e/o ascite clinicamente evidente o che richieda drenaggi entro tre settimane prima dell'ingresso nello studio. Sono esclusi anche i drenaggi esterni permanenti dovuti ad ascite.
  3. Pazienti immunocompromessi, compresi quelli noti per essere infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
  4. Virus dell'epatite B cronicamente attivo (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) noto. Per l'epatite B, questo include test positivi sia per l'antigene di superficie dell'epatite B sia per la reazione a catena della polimerasi dell'epatite B quantitativa (PCR). Per l'epatite C, questo include test positivi sia per l'anticorpo dell'epatite C sia per la PCR quantitativa dell'epatite C.
  5. Infezione attiva incontrollata.
  6. Limitazione della capacità del paziente di aderire al trattamento o di seguire il protocollo.
  7. Qualsiasi altra grave malattia che, a giudizio dello sperimentatore, aumenterà sostanzialmente il rischio associato alla partecipazione del paziente a questo studio.
• Pazienti gravemente malati e/o in emergenza vitale immediata, compresi quelli con condizioni cliniche in rapido deterioramento o che potrebbero richiedere ricoveri non programmati a causa di sintomi della malattia non controllati entro le due settimane precedenti alla registrazione del trattamento.
• Donne incinte o che allattano.
• Somministrazione del vaccino vivo entro 3 settimane dall'ingresso nello studio