Lurbinectedin bei Patienten mit fortgeschrittenem Bauchspeicheldrüsenkrebs mit DNA-Reparaturmutationen

Einschlusskriterien:

• Freiwillige schriftliche Einverständniserklärung (ICF) des Patienten, die vor jedem studienspezifischen Verfahren eingeholt wurde.
• Alter ≥ 18 Jahre; männlich oder weiblich.
• Leistungsstatus (PS)-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤1
• Histologisch oder zytologisch bestätigter Krebs der exokrinen Bauchspeicheldrüse
• Lokal fortgeschrittene nicht resezierbare oder metastasierte Erkrankung bei Studieneintritt
• Bekannte schädliche oder vermutete schädliche (oder gleichwertige Interpretation) Mutationen bei der DNA-Reparatur in ATM, ATR, CHEK2, BRCA1, BRCA2, RAD51, BRIP1, PALB2, PTEN, FANC, NBN, EMSY, MRE11 oder ARID1A vor Studieneintritt
• Bis zu drei vorherige systemische Chemotherapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen.
• Fortschreitende Erkrankung nach vorheriger Behandlung. Patienten, die aufgrund einer nicht tolerierbaren Toxizität die vorherige Behandlung nicht mehr fortsetzen können, können für die Studienteilnahme in Betracht gezogen werden, vorausgesetzt, dass die radiologische Beurteilung entweder eine stabile Krankheit oder ein Fortschreiten der Krankheit bestätigt (d. h. kein Ansprechen auf die Behandlung).
• Messbare Tumorläsionen gemäß RECIST 1.1-Kriterien.

• Angemessene hämatologische, renale, metabolische und hepatische Funktion, definiert als:

  1. Hämoglobin ≥9 g/dl (Patienten haben möglicherweise zuvor eine Transfusion roter Blutkörperchen [RBC] erhalten, falls klinisch indiziert); absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 x 109/l und Thrombozytenzahl ≥100 x 109/l.
  2. Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
  3. Gesamtbilirubin ≤ ULN.
  4. Albumin ≥3,0 g/dl.
  5. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) ≥30 ml/min (nach der Formel von Cockcroft und Gault).

• 11. Auswaschperioden vor Tag 1 von Zyklus 1:

  1. Mindestens drei Wochen seit der letzten vorangegangenen Chemotherapie und/oder Prüfpräparaten.
  2. Mindestens vier Wochen seit der letzten Strahlentherapie (RT) > 30 Gy.
  3. Mindestens zwei Wochen seit der letzten palliativen RT (≤ 10 Fraktionen oder ≤ 30 Gy Gesamtdosis).
• Patienten mit erfolgreich behandelter früherer Malignität, die derzeit stabil sind und keine aktive Behandlung erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
• Genesung bis Grad ≤1 von allen unerwünschten Ereignissen (AE), die aus einer vorangegangenen Krebsbehandlung hervorgegangen sind (ausgenommen Alopezie und/oder Hauttoxizität jeglicher Grade und peripherer Neuropathie ≤2. Grades) gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-) des National Cancer Institute CTCAE, v.5).

• Nachweis des nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). WOCBP muss zustimmen, während der Studie und bis zu sechs Wochen nach Behandlungsende eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme* anzuwenden, und fruchtbare männliche Patienten mit WOCBP-Partnern müssen zustimmen, während der Studie und bis zu vier Monate danach kein Kind zu zeugen oder Sperma zu spenden Behandlungsabbruch.

  • Hochwirksame Methoden: kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung; hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung; Intrauterinpessar (IUP); intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS); bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner; sexuelle Abstinenz

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit Lurbinectedin oder Trabectedin
• Vorbehandlung mit Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren
• Neuroendokrine Differenzierung oder muzinöser Subtyp in der Histologie
• Mehr als drei vorherige systemische Chemotherapielinien für fortgeschrittene Erkrankungen
• Bekannte Hirnmetastasen oder Beteiligung an leptomeningealen Erkrankungen

• Begleiterkrankungen/-beschwerden:

  1. Vorgeschichte einer Herzerkrankung: Myokardinfarkt oder symptomatische/unkontrollierte Angina innerhalb des Jahres vor der Einschreibung; oder Schmerzanamnese der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 50 %, beurteilt durch Multiple-Gated Acquisition Scan (MUGA) oder gleichwertig durch Ultraschall (US); oder symptomatische Arrhythmie.
  2. Generalisiertes Ödem und/oder Aszites, die innerhalb von drei Wochen vor Studienbeginn klinisch erkennbar sind oder Drainagen erfordern. Auch dauerhafte externe Drainagen aufgrund von Aszites sind ausgeschlossen.
  3. Immungeschwächte Patienten, einschließlich derer, von denen bekannt ist, dass sie mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) infiziert sind.
  4. Bekanntes chronisch aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV). Bei Hepatitis B umfasst dies positive Tests sowohl auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen als auch auf die quantitative Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR). Bei Hepatitis C umfasst dies sowohl positive Tests auf Hepatitis-C-Antikörper als auch quantitative Hepatitis-C-PCR.
  5. Aktive unkontrollierte Infektion.
  6. Einschränkung der Fähigkeit des Patienten, die Behandlung einzuhalten oder das Protokoll weiterzuverfolgen.
  7. Jede andere schwere Krankheit, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an dieser Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.
• Patienten, die akut erkrankt sind und/oder sich in unmittelbarer Lebensnot befinden, einschließlich Patienten mit sich schnell verschlechterndem klinischem Zustand oder Patienten, die aufgrund unkontrollierter Krankheitssymptome innerhalb der letzten zwei Wochen vor der Registrierung der Behandlung außerplanmäßige Krankenhauseinweisungen benötigen.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Lebendimpfstoffverabreichung innerhalb von 3 Wochen nach Studieneintritt