Transplantatie van fecale microbiota bij patiënten met maligniteiten die niet reageren op immuuncheckpointremmertherapie

Algemene inclusiecriteria voor alle deelnemers:

• Patiënten, minimaal 18 jaar oud, man of vrouw
• Ondertekende geïnformeerde toestemming verkregen van onderwerp volgens lokale regelgeving
• ECOG-score op het moment van inschrijving voor de studie 0-1

De onderzoekers zullen patiënten/individuen opnemen die voldoen aan de inclusiecriteria voor een van de volgende groepen:

1. Patiënten met refractaire maligniteit (FMT-ontvangers). De onderzoekers zullen 25 personen rekruteren met een stabiele of voortschrijdende ziekte na minimaal 1 cyclus van ICI-therapie.
2. Patiënten met maligniteit in remissie na ICI-therapie (FMT-donoren). De onderzoekers zullen 5 patiënten rekruteren die bereid zijn ontlastingsmonsters te doneren voor het onderzoek.

Inclusiecriteria FMT-ontvangers:

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van maligniteit
2. Momenteel behandeld met ICI met ten minste 1 voltooide cyclus. Meerdere actieve maligniteiten zijn toegestaan.
3. Patiënt met stabiele of progressieve ziekte zoals aangetoond bij de meest recente stadiëringsmethode en bepaald door de behandelend onderzoeker (op basis van de radiologische beoordeling).
4. Moet ICI-refractair/resistent zijn, zoals beoordeeld door de behandelend arts op basis van een recente CT- of PET-CT (PET-MRI)-scan, niet ouder dan 8 weken voor het screeningsbezoek.
5. Bereidheid om FMT toegediend via colonoscopie te ontvangen en de noodzakelijke pre-procedure voor darmvoorbereiding te ondergaan.

6. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd, alle screeningslaboratoria moeten binnen 28 dagen na FMT-interventie worden uitgevoerd.

   Aan de volgende laboratoriumparameters moet worden voldaan:

   • Aantal bloedplaatjes ≥ 50 x 10^9 / L
   • Hemoglobine ≥ 8,5 g/dl
   • Protrombinetijd (PT) - internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5
7. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urinezwangerschap hebben binnen minimaal 8 uur voorafgaand aan het ontvangen van de onderzoeksinterventie (FMT). Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.
8. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om vóór de FMT-procedure een klinisch vastgestelde anticonceptiemethode te gebruiken.

Inclusiecriteria FMT-Donoren:

1. Gedocumenteerde geschiedenis van maligniteit behandeld met ICI-therapie.
2. Met een gedeeltelijke of volledige respons van de maligniteit zoals beoordeeld door radiologisch onderzoek met een minimale remissieduur van ≥12 maanden, gemeten sinds de start van de therapie.
3. Bereidheid om donorspecifieke vragenlijst in te vullen.
4. Bereidheid om donorspecifieke serologische en ontlastingstesten uit te voeren om infectieuze agentia te evalueren.
5. Patiënt testte negatief op alle gespecificeerde infectieuze agentia.
6. Bereidheid om meerdere ontlastingsmonsters te verstrekken, totdat de totale hoeveelheid 170 g bereikt.
7. Afwezigheid van ernstige gastro-intestinale symptomen 3 maanden voorafgaand aan ontlastingsdonatie (waaronder frequent braken, diarree, bloeding, constipatie).

Uitsluitingscriteria FMT-ontvangers:

1. Aanwezigheid van absolute contra-indicaties voor colonoscopie en/of FMT-toediening:

   • Giftige megacolon
   • Inflammatoire darmziekte
   • Anatomische contra-indicaties voor colonoscopie
   • Colectomie
2. Patiënt neemt momenteel deel en krijgt andere studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na deze onderzoeksinterventie.
3. Momenteel onder elke vorm van systemische antibiotica.
4. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie twee weken voorafgaand aan de proefbehandeling. Patiënten die systemische steroïden in fysiologische doses krijgen, mogen zich inschrijven, ervan uitgaande dat de dosis steroïden niet boven de aanvaardbare drempel ligt (> 10 mg prednison per dag of equivalent).
5. Ernstige anafylactische reactie op voedsel (voedselallergieën).
6. Had een ernstige overgevoeligheidsreactie op propofol.
7. Heeft ernstige bijkomende ziekten. De geschiktheid kan door de behandelend onderzoeker op individuele basis worden verleend.
8. Heeft een hiv-infectie of een aan aids gerelateerde ziekte.
9. Heeft een actieve infectie van HAV, HBV of HCV. Patiënten met een voorgeschiedenis van Hepatitis B/C-infectie die antivirale therapie hebben gekregen en ziektevrij zijn, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de hoofdonderzoeker.
10. Patiënt heeft binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling een levend vaccin gekregen. Seizoensgriepvaccins of COVID-19-vaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde virusvaccins en zijn toegestaan.
11. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
12. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
13. Actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of leptomeningeale betrokkenheid.

Uitsluitingscriteria FMT Donateurs:

1. Voorgeschiedenis of huidige behandeling met antibiotica gedurende de 2 maand voorafgaand aan de donatie.
2. Voorgeschiedenis of huidige intrinsieke gastro-intestinale aandoeningen, waaronder inflammatoire darmaandoeningen, prikkelbare darmsyndroom, chronische diarree (bijv. coeliakie of microscopische colitis) of grote gastro-intestinale chirurgische ingrepen.
3. Geschiedenis of huidige symptomatische auto-immuunziekte.
4. Geschiedenis of actueel gedocumenteerde neurologische of neurologische ontwikkelingsstoornissen.
5. Voorgeschiedenis of huidig ​​metabool syndroom, obesitas (BMI >35) of matige tot ernstige ondervoeding (zoals klinisch beoordeeld).
6. Geschiedenis of huidige infectie met HIV (of aan AIDS gerelateerde ziekte).
7. Positieve serologische tests voor Syfilis, HAV, HBV of HCV.
8. Positieve ontlastingstest voor Escherichia coli, Vancomycine-resistente Enterococcus, Norovirus, C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Shigella of Salmonella.
9. Positieve ontlastingstest voor parasieten.
10. Positieve Sars-CoV-2 screening/test (actieve infectie).

Proefpersonen van wie de zwangerschapstest op het screeningsbezoek een positieve uitslag geeft, moeten worden uitgesloten van het onderzoek. Alle zwangerschappen die optreden tijdens de behandelingsfase van het onderzoek en binnen 30 dagen na stopzetting van de onderzoeksmedicatie moeten binnen één werkdag nadat de onderzoekslocaties op de hoogte zijn gebracht van de zwangerschap worden gemeld aan de onderzoeker-sponsor op het initiële zwangerschapsrapportageformulier. Vrouwelijke proefpersonen moeten op deze manier worden geïnformeerd voordat ze het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen. Vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers kunnen zwanger worden zonder enige gevolgen voor de mannelijke deelnemer.