Trasplante de microbiota fecal en pacientes con neoplasias malignas que no responden a la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios

Criterios generales de inclusión para todos los participantes:

• Pacientes, al menos 18 años de edad, hombres o mujeres
• Consentimiento informado firmado obtenido del sujeto de acuerdo con las regulaciones locales
• Puntuación ECOG en el momento de la inscripción en el estudio 0-1

Los investigadores incluirán pacientes/individuos que cumplan los criterios de inclusión para uno de los siguientes grupos:

1. Pacientes con malignidad refractaria (FMT-Recipients). Los investigadores reclutarán a 25 personas con enfermedad estable o progresiva después de un mínimo de 1 ciclo de terapia ICI.
2. Pacientes con malignidad en remisión después de terapia ICI (FMT-Donantes). Los investigadores reclutarán a 5 pacientes dispuestos a donar muestras de heces para el estudio.

Criterios de inclusión FMT-Destinatarios:

1. Diagnóstico de malignidad confirmado histológica o citológicamente
2. Actualmente en tratamiento con ICI con al menos 1 ciclo completado. Se permiten múltiples tumores malignos activos.
3. Paciente con enfermedad estable o progresiva como se muestra en el método de estadificación más reciente y decidido por el investigador tratante (basado en la evaluación radiológica).
4. Debe ser refractario/resistente a ICI según lo juzgue el médico tratante en base a una tomografía computarizada o PET-CT (PET-MRI) reciente que no tenga más de 8 semanas antes de la visita de selección.
5. Disposición a recibir FMT administrado a través de una colonoscopia y someterse a la preparación intestinal necesaria antes del procedimiento.

6. Demostrar una función adecuada de los órganos, como se define a continuación, todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 28 días posteriores a la intervención del FMT.

   Se deben cumplir los siguientes parámetros de laboratorio:

   • Recuento de plaquetas ≥ 50 x 10^9 / L
   • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL
   • Tiempo de protrombina (PT)-relación internacional normalizada (INR) ≤ 1,5
7. Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina negativo en un plazo mínimo de 8 horas antes de recibir la intervención del estudio (FMT). Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
8. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo clínicamente establecido antes del procedimiento FMT.

Criterios de inclusión FMT-Donantes:

1. Antecedentes documentados de malignidad tratada con terapia ICI.
2. Con respuesta parcial o completa de la neoplasia maligna evaluada mediante examen radiológico con una duración mínima de remisión de ≥12 meses medida desde el inicio de la terapia.
3. Voluntad de completar el cuestionario específico del donante.
4. Voluntad de completar pruebas serológicas y de heces específicas del donante para evaluar agentes infecciosos.
5. El paciente dio negativo para todos los agentes infecciosos especificados.
6. Voluntad de proporcionar múltiples muestras de heces, hasta que la cantidad total alcance los 170 g.
7. Ausencia de síntomas gastrointestinales importantes 3 meses antes de la donación de heces (incluidos vómitos frecuentes, diarrea, sangrado, estreñimiento).

Criterios de exclusión Destinatarios del FMT:

1. Presencia de contraindicaciones absolutas para la colonoscopia y/o la administración de FMT:

   • megacolon tóxico
   • Enfermedad inflamatoria intestinal
   • Contraindicaciones anatómicas de la colonoscopia
   • Colectomía
2. El paciente participa actualmente y recibe otra terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o usó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la intervención de este estudio.
3. Actualmente bajo cualquier forma de antibióticos sistémicos.
4. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos (> 10 mg de prednisona al día o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dos semanas antes del tratamiento de prueba. Los pacientes que reciben esteroides sistémicos en dosis fisiológicas pueden inscribirse asumiendo que la dosis de esteroides no está por encima del umbral aceptable (> 10 mg de prednisona al día o equivalente).
5. Reacción anafiláctica severa a cualquier alimento (alergias alimentarias).
6. Tuvo una reacción de hipersensibilidad severa al propofol.
7. Tiene enfermedades graves concomitantes. La elegibilidad puede ser otorgada por el investigador tratante en bases individuales.
8. Tiene infección por VIH o enfermedad relacionada con el SIDA.
9. Tiene infección activa de HAV, HBV o HCV. Los pacientes con antecedentes de infección por hepatitis B/C que hayan recibido terapia antiviral y estén libres de la enfermedad pueden ser considerados para la inscripción después de discutirlo con el investigador principal.
10. El paciente ha recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento. Las vacunas contra la influenza estacional o las vacunas inyectables contra el COVID-19 son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas.
11. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
12. Mujeres que están embarazadas o amamantando.
13. Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC) y/o afectación leptomeníngea.

Criterios de exclusión FMT Donantes:

1. Antecedentes o tratamiento antibiótico actual durante los 2 meses anteriores a la donación.
2. Antecedentes o enfermedades gastrointestinales intrínsecas actuales, incluida la enfermedad inflamatoria intestinal, el síndrome del intestino irritable, el trastorno diarreico crónico (p. enfermedad celíaca o colitis microscópica) o procedimientos quirúrgicos gastrointestinales mayores.
3. Antecedentes o enfermedad autoinmune sintomática actual.
4. Antecedentes o trastornos neurológicos o del neurodesarrollo documentados actualmente.
5. Antecedentes o síndrome metabólico actual, obesidad (IMC de >35) o desnutrición de moderada a grave (según la evaluación clínica).
6. Antecedentes o infección actual por el VIH (o enfermedad relacionada con el SIDA).
7. Pruebas serológicas positivas para sífilis, VHA, VHB o VHC.
8. Prueba de heces positiva para Escherichia coli, Enterococcus resistente a la vancomicina, Norovirus, C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Shigella o Salmonella.
9. Prueba de heces positiva para parásitos.
10. Detección/prueba positiva de Sars-CoV-2 (infección activa).

Los sujetos cuya prueba de embarazo en la visita de selección muestre un resultado positivo deben ser excluidos del estudio. Todos los embarazos que ocurran durante la fase de tratamiento del estudio y dentro de los 30 días posteriores a la interrupción de la medicación del estudio deben informarse al investigador-patrocinador dentro de un día hábil a partir del conocimiento del embarazo por parte de los centros de investigación en el formulario de informe de embarazo inicial. Los sujetos femeninos deben ser informados de esta manera antes de firmar el formulario de consentimiento informado. Las parejas femeninas de los participantes masculinos pueden quedar embarazadas sin ninguna consecuencia para el participante masculino.