Трансплантация фекальной микробиоты у пациентов со злокачественными новообразованиями, не отвечающими на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета

Общие критерии включения для всех участников:

• Пациенты в возрасте не менее 18 лет, мужчины или женщины
• Подписанное информированное согласие, полученное от субъекта в соответствии с местным законодательством
• Оценка ECOG на момент включения в исследование 0-1

Исследователи будут включать пациентов/лиц, отвечающих критериям включения в одну из следующих групп:

1. Пациенты с рефрактерным злокачественным новообразованием (FMT-Recipients). Исследователи наберут 25 человек со стабильным или прогрессирующим заболеванием после как минимум 1 цикла терапии ICI.
2. Пациенты со злокачественными новообразованиями в стадии ремиссии после терапии ИЦИ (FMT-доноры). Исследователи наберут 5 пациентов, желающих сдать образцы стула для исследования.

Критерии включения FMT-Recipients:

1. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз злокачественного новообразования
2. В настоящее время лечится ИКИ, завершен как минимум 1 цикл. Допускается множественное активное злокачественное новообразование.
3. Пациент со стабильным или прогрессирующим заболеванием, как показано в самом последнем методе определения стадии и определено лечащим исследователем (на основе рентгенологической оценки).
4. Должен быть рефрактерным/резистентным к ICI, по оценке лечащего врача на основании недавней компьютерной томографии или ПЭТ-КТ (ПЭТ-МРТ) не ранее, чем за 8 недель до визита для скрининга.
5. Готовность пройти ТФМ с помощью колоноскопии и пройти необходимую предварительную подготовку кишечника.

6. Демонстрация адекватной функции органов, как определено ниже, все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 28 дней после вмешательства ТФМ.

   Должны быть соблюдены следующие лабораторные параметры:

   • Количество тромбоцитов ≥ 50 x 10^9/л
   • Гемоглобин ≥ 8,5 г/дл
   • Протромбиновое время (ПВ) - международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5
7. Женщина с детородным потенциалом должна иметь отрицательную беременность по моче в течение как минимум 8 часов до получения исследуемого вмешательства (FMT). Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
8. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать клинически установленный метод контрацепции перед процедурой ТФМ.

Критерии включения FMT-доноры:

1. Документально подтвержденный анамнез злокачественных новообразований, леченных терапией ICI.
2. Характеризуется частичным или полным ответом злокачественного новообразования по оценке рентгенологического исследования с минимальной продолжительностью ремиссии продолжительностью ≥12 месяцев, измеренной с начала терапии.
3. Готовность заполнить анкету для донора.
4. Готовность пройти специфические для донора серологические тесты и анализы кала для оценки инфекционных агентов.
5. Тест пациента на все указанные инфекционные агенты отрицательный.
6. Готовность предоставить несколько образцов стула, пока общее количество не достигнет 170 г.
7. Отсутствие основных желудочно-кишечных симптомов за 3 месяца до сдачи кала (включая частую рвоту, диарею, кровотечение, запор).

Критерии исключения Получатели FMT:

1. Наличие абсолютных противопоказаний к колоноскопии и/или проведению ТФМ:

   • Токсический мегаколон
   • Воспалительное заболевание кишечника
   • Анатомические противопоказания к колоноскопии
   • Колэктомия
2. Пациент в настоящее время участвует и получает другую исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после этого исследовательского вмешательства.
3. В настоящее время ни при каких формах системных антибиотиков.
4. Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии за две недели до пробного лечения. Пациентам, получающим системные стероиды в физиологических дозах, разрешается включаться в исследование при условии, что доза стероидов не превышает допустимого порога (> 10 мг преднизолона в день или эквивалент).
5. Тяжелая анафилактическая реакция на любую пищу (пищевая аллергия).
6. Была тяжелая реакция гиперчувствительности на пропофол.
7. Имеет серьезные сопутствующие заболевания. Право на участие может быть предоставлено лечащим исследователем на индивидуальной основе.
8. Имеет ВИЧ-инфекцию или заболевание, связанное со СПИДом.
9. Имеет активную инфекцию HAV, HBV или HCV. Пациенты с инфекцией гепатита B/C в анамнезе, получившие противовирусную терапию и не имеющие заболевания, могут рассматриваться для включения в исследование после обсуждения с главным исследователем.
10. Пациент получил живую вакцину в течение 4 недель до первой дозы лечения. Вакцины против сезонного гриппа или вакцины против COVID-19 для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вирусные вакцины и разрешены.
11. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
12. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
13. Активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или лептоменингеальное поражение.

Критерии исключения Доноры ТФМ:

1. История или текущее лечение антибиотиками в течение 2 месяцев, предшествующих донорству.
2. Анамнез или текущие внутренние желудочно-кишечные заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника, синдром раздраженного кишечника, хронические диарейные расстройства (например, глютеновая болезнь или микроскопический колит) или обширные хирургические вмешательства на желудочно-кишечном тракте.
3. История или текущее симптоматическое аутоиммунное заболевание.
4. История или текущие задокументированные неврологические или нервно-психические расстройства.
5. Анамнез или текущий метаболический синдром, ожирение (ИМТ> 35) или недостаточность питания от умеренной до тяжелой (по клинической оценке).
6. История или текущая инфекция ВИЧ (или заболевание, связанное со СПИДом).
7. Положительные серологические тесты на сифилис, ВГА, ВГВ или ВГС.
8. Положительный тест кала на Escherichia coli, ванкомицин-резистентный энтерококк, норовирус, C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Shigella или Salmonella.
9. Положительный анализ кала на паразитов.
10. Положительный результат скрининга/тестирования на Sars-CoV-2 (активная инфекция).

Субъекты, у которых тест на беременность во время скринингового визита показывает положительный результат, должны быть исключены из исследования. Обо всех беременностях, наступивших на этапе лечения в исследовании и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата, необходимо сообщать исследователю-спонсору в течение одного рабочего дня после того, как исследовательские центры узнали о беременности в форме первоначального отчета о беременности. Субъекты женского пола должны быть проинформированы таким образом перед подписанием формы информированного согласия. Партнерши участников-мужчин могут забеременеть без каких-либо последствий для участника-мужчины.