Transplante de microbiota fecal em pacientes com doenças malignas que não respondem à terapia com inibidores de checkpoint imunológico

Critérios gerais de inclusão para todos os participantes:

• Pacientes, com idade mínima de 18 anos, do sexo masculino ou feminino
• Consentimento informado assinado obtido do sujeito de acordo com os regulamentos locais
• Pontuação ECOG no momento da inscrição no estudo 0-1

Os investigadores incluirão pacientes/indivíduos que preencham os critérios de inclusão para um dos seguintes grupos:

1. Pacientes com malignidade refratária (FMT-Recipients). Os investigadores recrutarão 25 indivíduos com doença estável ou progressiva após um mínimo de 1 ciclo de terapia ICI.
2. Pacientes com malignidade em remissão após terapia ICI (FMT-Donors). Os investigadores recrutarão 5 pacientes dispostos a doar amostras de fezes para o estudo.

Critérios de inclusão FMT-Destinatários:

1. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de malignidade
2. Atualmente tratado com ICI com pelo menos 1 ciclo concluído. Múltiplas neoplasias ativas são permitidas.
3. Paciente com doença estável ou progressiva, conforme mostrado no método de estadiamento mais recente e decidido pelo investigador do tratamento (com base na avaliação radiológica).
4. Deve ser refratário/resistente a ICI, conforme julgado pelo médico assistente com base em uma tomografia computadorizada recente ou PET-CT (PET-MRI) não superior a 8 semanas antes da consulta de triagem.
5. Disposição para receber FMT administrado via colonoscopia e passar pelo pré-procedimento de preparo intestinal necessário.

6. Demonstre a função adequada do órgão conforme definido abaixo, todos os exames laboratoriais devem ser realizados dentro de 28 dias após a intervenção do FMT.

   Os seguintes parâmetros laboratoriais precisam ser atendidos:

   • Contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9 / L
   • Hemoglobina ≥ 8,5 g/dL
   • Tempo de protrombina (PT)-razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5
7. Indivíduo do sexo feminino com potencial para engravidar deve ter uma gravidez de urina negativa no mínimo 8 horas antes de receber a intervenção do estudo (FMT). Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.
8. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar um método contraceptivo clinicamente estabelecido antes do procedimento FMT.

Critérios de inclusão FMT-Doadores:

1. História documentada de malignidade tratada com terapia ICI.
2. Apresentando resposta parcial ou completa da malignidade conforme avaliada por exame radiológico com uma duração mínima de remissão durando ≥12 meses medidos desde o início da terapia.
3. Disposição para preencher o questionário específico do doador.
4. Disposição para completar testes sorológicos e de fezes específicos do doador para avaliar agentes infecciosos.
5. Paciente testado negativamente para todos os agentes infecciosos especificados.
6. Disposição para fornecer várias amostras de fezes, até que a quantidade total atinja 170g.
7. Ausência de sintomas gastrointestinais importantes 3 meses antes da doação de fezes (incluindo vômitos frequentes, diarreia, sangramento, constipação).

Critérios de exclusão Destinatários FMT:

1. Presença de contra-indicações absolutas à colonoscopia e/ou administração de FMT:

   • megacólon tóxico
   • Doença inflamatória intestinal
   • Contra-indicações anatômicas para colonoscopia
   • colectomia
2. O paciente está atualmente participando e recebendo outra terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a intervenção deste estudo.
3. Atualmente sob qualquer forma de antibióticos sistêmicos.
4. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora duas semanas antes do tratamento experimental. Os pacientes que recebem esteróides sistêmicos em doses fisiológicas podem se inscrever, desde que a dose de esteróides não esteja acima do limite aceitável (> 10 mg de prednisona diariamente ou equivalente).
5. Reação anafilática grave a qualquer alimento (alergia alimentar).
6. Teve uma reação de hipersensibilidade grave ao propofol.
7. Tem doenças concomitantes graves. A elegibilidade pode ser concedida pelo investigador responsável pelo tratamento em bases individuais.
8. Tem infecção por HIV ou doença relacionada à AIDS.
9. Tem infecção ativa de HAV, HBV ou HCV. Pacientes com histórico de infecção por Hepatite B/C que receberam terapia antiviral e estão livres da doença podem ser considerados para inscrição após discussão com o Investigador Principal.
10. O paciente recebeu uma vacina viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento. Vacinas contra influenza sazonal ou vacinas COVID-19 para injeção geralmente são vacinas de vírus inativados e são permitidas.
11. Tem transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que interfeririam na cooperação com os requisitos do julgamento.
12. Mulheres grávidas ou amamentando.
13. Metástases ativas do sistema nervoso central (SNC) e/ou envolvimento leptomeníngeo.

Critérios de exclusão Doadores FMT:

1. Histórico ou tratamento atual com antibióticos durante os 2 meses anteriores à doação.
2. Histórico ou doenças gastrointestinais intrínsecas atuais, incluindo doença inflamatória intestinal, síndrome do intestino irritável, distúrbio diarreico crônico (p. doença celíaca ou colite microscópica) ou grandes procedimentos cirúrgicos gastrointestinais.
3. Histórico ou doença autoimune sintomática atual.
4. Histórico ou distúrbios neurológicos ou do neurodesenvolvimento documentados atuais.
5. Histórico ou síndrome metabólica atual, obesidade (IMC >35) ou desnutrição moderada a grave (conforme avaliado clinicamente).
6. História ou infecção atual com HIV (ou doença relacionada à AIDS).
7. Testes sorológicos positivos para sífilis, HAV, HBV ou HCV.
8. Teste de fezes positivo para Escherichia coli, Enterococcus resistente à vancomicina, Norovirus, C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Shigella ou Salmonella.
9. Teste de fezes positivo para parasitas.
10. Triagem/teste positivo para Sars-CoV-2 (infecção ativa).

Os indivíduos cujo teste de gravidez na visita de triagem mostra um resultado positivo devem ser excluídos do estudo. Todas as gestações que ocorrerem durante a fase de tratamento do estudo e dentro de 30 dias após a descontinuação da medicação do estudo devem ser relatadas ao Investigador-Patrocinador dentro de um dia útil a partir do conhecimento da gravidez pelos centros de investigação no Formulário de Relatório de Gravidez Inicial. As mulheres devem ser informadas desta forma antes de assinar o formulário de consentimento informado. As parceiras dos participantes do sexo masculino podem engravidar sem qualquer consequência para o participante do sexo masculino.