Fäkale Mikrobiota-Transplantation bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die nicht auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie ansprechen

Allgemeine Einschlusskriterien für alle Teilnehmer:

• Patienten, mindestens 18 Jahre alt, männlich oder weiblich
• Unterschriebene Einverständniserklärung des Probanden gemäß den örtlichen Vorschriften eingeholt
• ECOG-Score zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung 0-1

Die Ermittler schließen Patienten/Personen ein, die die Einschlusskriterien für eine der folgenden Gruppen erfüllen:

1. Patienten mit refraktärer Malignität (FMT-Empfänger). Die Ermittler werden 25 Personen mit stabiler oder fortschreitender Krankheit nach mindestens 1 ICI-Therapiezyklus rekrutieren.
2. Patienten mit Malignität in Remission nach ICI-Therapie (FMT-Spender). Die Forscher werden 5 Patienten rekrutieren, die bereit sind, Stuhlproben für die Studie zu spenden.

Einschlusskriterien FMT-Empfänger:

1. Histologisch oder zytologisch gesicherte Malignitätsdiagnose
2. Derzeit mit ICI behandelt, wobei mindestens 1 Zyklus abgeschlossen ist. Mehrere aktive Malignome sind erlaubt.
3. Patient mit stabiler oder fortschreitender Erkrankung, wie bei der letzten Staging-Methode gezeigt und vom behandelnden Prüfarzt entschieden (basierend auf der radiologischen Beurteilung).
4. Muss ICI-refraktär/resistent sein, wie vom behandelnden Arzt basierend auf einem aktuellen CT- oder PET-CT (PET-MRT)-Scan beurteilt, der nicht älter als 8 Wochen vor dem Screening-Besuch ist.
5. Bereitschaft, FMT über die Koloskopie zu erhalten und sich der erforderlichen Darmvorbereitung vor dem Eingriff zu unterziehen.

6. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion wie unten definiert, alle Screening-Labore sollten innerhalb von 28 Tagen nach dem FMT-Eingriff durchgeführt werden.

   Folgende Laborparameter müssen eingehalten werden:

   • Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9 / L
   • Hämoglobin ≥ 8,5 g/dl
   • Prothrombinzeit (PT) – international normalisierte Ration (INR) ≤ 1,5
7. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von mindestens 8 Stunden vor Erhalt der Studienintervention (FMT) eine negative Urinschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.
8. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, vor dem FMT-Verfahren eine klinisch etablierte Verhütungsmethode anzuwenden.

Einschlusskriterien FMT-Spender:

1. Dokumentierte Vorgeschichte von Malignomen, die mit ICI-Therapie behandelt wurden.
2. Teilweises oder vollständiges Ansprechen des Malignoms gemäß radiologischer Untersuchung mit einer Mindestremissionsdauer von ≥ 12 Monaten, gemessen seit Therapiebeginn.
3. Bereitschaft zum Ausfüllen eines spenderspezifischen Fragebogens.
4. Bereitschaft zur Durchführung spenderspezifischer serologischer und Stuhltests zur Bewertung von Infektionserregern.
5. Der Patient wurde auf alle angegebenen Infektionserreger negativ getestet.
6. Bereitschaft, mehrere Stuhlproben abzugeben, bis die Gesamtmenge 170 g erreicht.
7. Fehlen größerer gastrointestinaler Symptome 3 Monate vor der Stuhlspende (einschließlich häufiges Erbrechen, Durchfall, Blutungen, Verstopfung).

Ausschlusskriterien FMT-Empfänger:

1. Vorhandensein absoluter Kontraindikationen für die Koloskopie und/oder FMT-Verabreichung:

   • Giftiges Megakolon
   • Entzündliche Darmerkrankung
   • Anatomische Kontraindikationen für die Koloskopie
   • Kolektomie
2. Der Patient nimmt derzeit teil und erhält eine andere Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen nach dieser Studienintervention verwendet.
3. Derzeit unter jeder Form von systemischen Antibiotika.
4. Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie zwei Wochen vor der Studienbehandlung. Patienten, die systemische Steroide in physiologischen Dosen erhalten, dürfen sich anmelden, vorausgesetzt, die Steroiddosis liegt nicht über dem akzeptablen Schwellenwert (> 10 mg Prednison täglich oder Äquivalent).
5. Schwere anaphylaktische Reaktion auf Nahrungsmittel (Nahrungsmittelallergien).
6. Hatte eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf Propofol.
7. Hat schwere Begleiterkrankungen. Die Berechtigung kann vom behandelnden Prüfarzt auf individueller Grundlage erteilt werden.
8. Hat eine HIV-Infektion oder eine AIDS-bedingte Krankheit.
9. Hat eine aktive Infektion mit HAV, HBV oder HCV. Patienten mit einer Hepatitis-B/C-Infektion in der Vorgeschichte, die eine antivirale Therapie erhalten haben und krankheitsfrei sind, können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt für die Aufnahme in Betracht gezogen werden.
10. Der Patient hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis einen Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Influenza-Impfstoffe oder COVID-19-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Virusimpfstoffe und erlaubt.
11. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
12. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
13. Aktive Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) und/oder leptomeningeale Beteiligung.

Ausschlusskriterien FMT Spender:

1. Vorgeschichte oder aktuelle Antibiotikabehandlung in den 2 Monaten vor der Spende.
2. Vorgeschichte oder aktuelle intrinsische Magen-Darm-Erkrankungen, einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen, Reizdarmsyndrom, chronischer Durchfallerkrankung (z. Zöliakie oder mikroskopische Kolitis) oder größere gastrointestinale chirurgische Eingriffe.
3. Vorgeschichte oder aktuelle symptomatische Autoimmunerkrankung.
4. Vorgeschichte oder aktuell dokumentierte neurologische oder neurologische Entwicklungsstörungen.
5. Vorgeschichte oder aktuelles metabolisches Syndrom, Fettleibigkeit (BMI von > 35) oder mittelschwere bis schwere Mangelernährung (wie klinisch beurteilt).
6. Geschichte oder aktuelle Infektion mit HIV (oder AIDS-bedingter Krankheit).
7. Positive serologische Tests auf Syphilis, HAV, HBV oder HCV.
8. Positiver Stuhltest auf Escherichia coli, Vancomycin-resistente Enterococcus, Norovirus, C. difficile, Yersinia, Campylobacter, Shigella oder Salmonella.
9. Positiver Stuhltest auf Parasiten.
10. Positiver Sars-CoV-2 Screening/Test (aktive Infektion).

Probandinnen, deren Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch ein positives Ergebnis zeigt, müssen von der Studie ausgeschlossen werden. Alle Schwangerschaften, die während der Behandlungsphase der Studie und innerhalb von 30 Tagen nach Absetzen der Studienmedikation auftreten, müssen dem Prüfarzt-Sponsor innerhalb eines Arbeitstages nach Kenntnis der Schwangerschaft im Prüfzentrum auf dem Formular für den ersten Schwangerschaftsbericht gemeldet werden. Weibliche Probanden sollten auf diese Weise informiert werden, bevor sie die Einwilligungserklärung unterschreiben. Partnerinnen männlicher Teilnehmer können ohne Folgen für den männlichen Teilnehmer schwanger werden.