Pidnarulex en talazoparib bij patiënten met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (REPAIR)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet ≥18 jaar oud zijn en moet schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven.
2. Histologisch bevestigd adenocarcinoom van de prostaat zonder neuro-endocriene of kleincellige differentiatie.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van ≤ 1.
4. Patiënten moeten ten minste één eerdere behandelingslijn met taxaanchemotherapie (docetaxel) hebben gehad, hetzij in een hormoongevoelige of castratieresistente setting, tenzij de patiënt medisch ongeschikt wordt geacht voor chemotherapie. Als een patiënt tweemaal chemotherapie met docetaxel heeft gehad, wordt dit als één regel beschouwd.
5. Patiënten moeten progressie hebben gemaakt op een middel dat gericht is op de androgeenreceptor (AR) van de tweede generatie (bijv. enzalutamide, abirateron en/of apalutamide). Bepaling van ziekteprogressie op AR-gerichte agent van de tweede generatie zal worden gemaakt door de lokale onderzoeker.

6. Patiënten moeten progressieve ziekte (PD) hebben om aan de studie deel te nemen. Dit wordt door Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) gedefinieerd als een van de volgende:

   • PSA-progressie: minimaal twee stijgende PSA-waarden vanaf een nulmeting met een interval van ≥ 1 week tussen elke meting.
   • Progressie van weke delen of viscerale ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST1.1) criteria
   • Botprogressie: ≥ 2 nieuwe laesies op botscan
7. De PSA-waarde bij screening moet ≥ 5ng/ml zijn voor alle patiënten die in het onderzoek zijn geregistreerd.
8. Ten minste 3 weken na voltooiing van de operatie of radiotherapie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Alle klinisch relevante gevolgen van de operatie of radiotherapie moeten verbeterd zijn tot Graad 1 voorafgaand aan Dag 1 van Cyclus 1.
9. Voorafgaande chirurgische orchidectomie of chemische castratie gehandhaafd op luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH) analoog (agonist of antagonist). Patiënten zonder voorafgaande chirurgische castratie moeten op dit moment LHRH-analoge (agonist of antagonist) therapie gebruiken en bereid zijn om deze voort te zetten gedurende de duur van de studiebehandeling.
10. Serumtestosteronniveaus ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
11. Beeldvormingsbewijs van gemetastaseerde ziekte gedocumenteerd met botscan of computertomografie (CT) -scan.
12. Ten minste 3 weken na voltooiing van prostaatkankervaccinatie, bestralingstherapie of systemische therapie voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
13. Patiënten moeten een levensverwachting hebben van ≥ 24 weken.
14. Mannelijke patiënten moeten barrière-anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een vrouw die zwanger kan worden. Vrouwelijke partners van mannelijke patiënten moeten ook een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken.
15. Patiënten moeten bereid en in staat zijn om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande beoordelingen.

16. Patiënten moeten een adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie hebben gedocumenteerd binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, gedefinieerd als:

    • Hemoglobine ≥100 g/L onafhankelijk van transfusies (geen transfusie van rode bloedcellen (RBC) in de afgelopen 8 weken)
    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,2 x109/L
    • Bloedplaatjes ≥120 x109/L
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), behalve voor patiënten met bekend syndroom van Gilbert waar dit van toepassing is op de geconjugeerde bilirubinespiegel.
    • Aspartaattransaminase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤2,5 x ULN als er geen bewijs is van levermetastasen of ≤5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen.
    • Albumine ≥ 30 g/L
    • Adequate nierfunctie: patiënten moeten een creatinineklaring (CrCl) hebben die wordt geschat op ≥ 50 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking

Uitsluitingscriteria:

1. Uitgebreide mergziekte gedefinieerd door een "Super Scan" op botscintigrafie of diffuse merginfiltratie op prostaatspecifiek membraanantigeen (PSMA) positronemissietomografie (PET).
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig als er geen klinische verdenking is op de anamnese.
3. Chirurgie of radiotherapie binnen < 3 weken voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 (behalve om palliatieve redenen). Patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een grote operatie.
4. Patiënten met symptomatische of dreigende compressie van de navelstreng, tenzij adequaat behandeld en klinisch stabiel gedurende ≥ 4 weken.
5. Elke eerdere blootstelling aan platina, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP)-remmers, mitoxantron of cyclofosfamide.
6. Ongecontroleerde intercurrente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartaritmie, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële longziekte op Hoog Oplossing CT-scan of psychiatrische ziekte/sociale situaties die deelname en/of therapietrouw aan het onderzoek kunnen belemmeren.
7. Aanhoudende toxiciteiten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad 2) veroorzaakt door eerdere kankertherapie, met uitzondering van alopecia.
8. Andere maligniteiten in de afgelopen 2 jaar met een hoog risico op recidief anders dan basaalcelcarcinomen, plaveiselcelcarcinomen van de huid, melanoma in situ of andere vormen van kanker waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze binnen 24 maanden zullen terugkeren.
9. Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of niet-infectieuze pneumonitis.
10. Patiënten met een voorgeschiedenis of klinische kenmerken die wijzen op myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML).
11. Patiënten die oraal toegediende medicatie niet kunnen slikken of met gastro-intestinale stoornissen die waarschijnlijk de absorptie van de onderzoeksmedicatie verstoren.
12. Rust-elektrocardiogram (ECG) dat ongecontroleerde, mogelijk reversibele hartaandoeningen aangeeft, zoals beoordeeld door de onderzoeker (bijv. onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde of symptomatische aritmie, congestief hartfalen, gecorrigeerd QT-interval door Frederica [QTcF]-verlenging >500 ms, elektrolytstoornissen, enz. ), of patiënten met het aangeboren lange-QT-syndroom.
13. Bekende overgevoeligheid voor talazoparib of pidnarulex of voor één van de hulpstoffen van talazoparib of pidnarulex.

14. Immuungecompromitteerde patiënten, bijv. patiënten waarvan bekend is dat ze serologisch positief zijn voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1/2. Serologie is alleen vereist als er een klinische verdenking is op de anamnese. HIV-geïnfecteerde (hiv1/2-antilichaampositieve) patiënten kunnen deelnemen als ze aan alle volgende deelnamevereisten voldoen:

    • Ze moeten een antiretroviraal regime volgen met bewijs van ten minste twee niet-detecteerbare virale ladingen in de afgelopen 6 maanden op hetzelfde regime; de meest recente niet-detecteerbare virale lading moet binnen de afgelopen 12 weken zijn Ze moeten een CD4-telling van ≥ 250 cellen/μl hebben gehad gedurende de afgelopen 6 maanden op hetzelfde antiretrovirale regime en mogen geen CD4-telling van < 200 cellen/μl hebben gehad de afgelopen 2 jaar, tenzij werd aangenomen dat het verband hield met de door kanker en/of chemotherapie geïnduceerde beenmergsuppressie
    • Voor patiënten die in de afgelopen 6 maanden chemotherapie hebben gekregen, is een CD4-telling <250 cellen/μl tijdens chemotherapie toegestaan, zolang de virale lasten niet detecteerbaar waren tijdens dezelfde behandelingsperiode
    • Ze moeten een niet-detecteerbare virale lading hebben en een CD4-telling van ≥ 250 cellen/μl binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1
    • Ze mogen momenteel geen profylactische therapie krijgen voor een opportunistische infectie en mogen in de afgelopen 6 maanden geen opportunistische infectie hebben gehad
15. Patiënten met een actieve of ongecontroleerde infectie, waaronder hepatitis A, B of C. OPMERKING: Patiënten met een gecontroleerde infectie die worden behandeld met antibiotica of antischimmelmiddelen komen in aanmerking, d.w.z. de patiënt moet ten minste 72 uur koortsvrij zijn en hemodynamisch stabiel zijn.
16. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct of een andere systemische therapie toegediend binnen 3 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.