Pidnarulex et talazoparib chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (REPAIR)

Critère d'intégration:

1. Le patient doit avoir ≥ 18 ans et doit avoir fourni un consentement éclairé écrit.
2. Adénocarcinome de la prostate histologiquement confirmé sans différenciation neuroendocrinienne ou à petites cellules.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Les patients doivent avoir eu au moins une ligne de traitement antérieure de chimiothérapie au taxane (docétaxel) dans le cadre d'une sensibilité aux hormones ou d'une résistance à la castration, sauf si le patient est jugé médicalement inapte à la chimiothérapie. Si un patient a reçu deux fois une chimiothérapie au docétaxel, cela sera considéré comme une ligne.
5. Les patients doivent avoir progressé avec un agent ciblé sur les récepteurs aux androgènes (AR) de deuxième génération (par ex. enzalutamide, abiratérone et/ou apalutamide). La détermination de la progression de la maladie sur l'agent ciblé AR de deuxième génération sera effectuée par l'investigateur local.

6. Les patients doivent avoir une maladie évolutive (MP) pour entrer dans l'étude. Ceci est défini par le groupe de travail 3 sur le cancer de la prostate (PCWG3) comme l'un des éléments suivants :

   • Progression du PSA : minimum de deux valeurs de PSA croissantes à partir d'une mesure de référence avec un intervalle ≥ 1 semaine entre chaque mesure.
   • Progression de la maladie viscérale ou des tissus mous selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST1.1) Critères
   • Progression osseuse : ≥ 2 nouvelles lésions à la scintigraphie osseuse
7. La valeur de PSA lors de la sélection doit être ≥ 5ng/ml pour tous les patients inscrits à l'étude.
8. Au moins 3 semaines depuis la fin de la chirurgie ou de la radiothérapie avant de commencer le traitement de l'étude. Toute séquelle cliniquement pertinente de la chirurgie ou de la radiothérapie doit être passée au grade 1 avant le cycle 1 jour 1.
9. Antécédent d'orchidectomie chirurgicale ou de castration chimique maintenue sur un analogue de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) (agoniste ou antagoniste). Les patients sans castration chirurgicale préalable doivent prendre actuellement et être disposés à poursuivre un traitement par analogue de la LHRH (agoniste ou antagoniste) pendant toute la durée du traitement à l'étude.
10. Taux de testostérone sérique ≤ 50ng/dL (≤ 1,75nmol/L) dans les 28 jours précédant le cycle 1 jour 1.
11. Preuve d'imagerie de la maladie métastatique documentée avec une scintigraphie osseuse ou une tomodensitométrie (TDM).
12. Au moins 3 semaines depuis la fin de la thérapie vaccinale contre le cancer de la prostate, de la radiothérapie ou de la thérapie systémique avant le cycle 1, jour 1.
13. Les patients doivent avoir une espérance de vie ≥ 24 semaines.
14. Les patients de sexe masculin doivent utiliser une contraception barrière pendant le traitement et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude lorsqu'ils ont des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer. Les partenaires féminines des patients masculins doivent également utiliser une forme de contraception très efficace.
15. Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les évaluations programmées.

16. Les patients doivent avoir une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate documentée dans les 7 jours précédant le cycle 1 jour 1, définie comme :

    • Hémoglobine ≥ 100 g/L indépendamment des transfusions (aucune transfusion de globules rouges (GR) au cours des 8 dernières semaines)
    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,2 x109/L
    • Plaquettes ≥120 x109/L
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert connu où cela s'applique au taux de bilirubine conjuguée.
    • Aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 2,5 x LSN s'il n'y a aucun signe de métastase hépatique ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques.
    • Albumine ≥ 30 g/L
    • Fonction rénale adéquate : les patients doivent avoir une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 50 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault

Critère d'exclusion:

1. Maladie médullaire étendue définie par un "Super Scan" sur scintigraphie osseuse ou infiltration médullaire diffuse sur antigène membranaire spécifique de la prostate (PSMA) tomographie par émission de positrons (TEP).
2. Antécédents ou présence de métastases cérébrales ou de métastases leptoméningées. Une échographie pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire s'il n'y a pas de suspicion clinique sur les antécédents.
3. Chirurgie ou radiothérapie dans les < 3 semaines précédant le Cycle 1 Jour 1 (sauf pour des raisons palliatives). Les patients doivent avoir récupéré des effets de toute intervention chirurgicale majeure.
4. Patients présentant une compression du cordon symptomatique ou imminente, à moins qu'ils ne soient traités de manière adéquate et cliniquement stables pendant ≥ 4 semaines.
5. Toute exposition antérieure aux platines, aux inhibiteurs de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP), à la mitoxantrone ou au cyclophosphamide.
6. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle Résolution CT scan ou maladie psychiatrique / situations sociales susceptibles d'entraver la participation et / ou la conformité à l'étude.
7. Toxicités persistantes (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 2) causées par un traitement anticancéreux antérieur, à l'exclusion de l'alopécie.
8. Autres tumeurs malignes au cours des 2 années précédentes qui présentent un risque élevé de récidive autres que les carcinomes basocellulaires, les carcinomes épidermoïdes de la peau, le mélanome in situ ou d'autres cancers qui ne sont pas susceptibles de se reproduire dans les 24 mois.
9. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie non infectieuse.
10. Patients ayant des antécédents ou des caractéristiques cliniques suggérant un syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM).
11. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale ou présentant des troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
12. Électrocardiogramme (ECG) au repos indiquant des affections cardiaques incontrôlées et potentiellement réversibles, à en juger par l'investigateur (par exemple, angor instable, arythmie incontrôlée ou symptomatique, insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT corrigé par l'allongement de Frederica [QTcF] > 500 ms, troubles électrolytiques, etc. ), ou les patients atteints du syndrome du QT long congénital.
13. Hypersensibilité connue au talazoparib ou au pidnarulex ou à l'un des excipients du talazoparib ou du pidnarulex.

14. Patients immunodéprimés, par exemple les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1/2. La sérologie n'est requise qu'en cas de suspicion clinique sur les antécédents. Les patients infectés par le VIH (séropositifs pour le VIH1/2) peuvent participer s'ils remplissent toutes les conditions d'éligibilité suivantes :

    • Ils doivent suivre un régime antirétroviral avec des preuves d'au moins deux charges virales indétectables au cours des 6 derniers mois sur le même régime ; la charge virale indétectable la plus récente doit avoir eu lieu au cours des 12 dernières semaines Ils doivent avoir un nombre de CD4 ≥ 250 cellules/μL au cours des 6 derniers mois sous le même traitement antirétroviral et ne doivent pas avoir eu un nombre de CD4 < 200 cellules/μl au cours des au cours des 2 dernières années, sauf si cela a été jugé lié au cancer et/ou à la suppression de la moelle osseuse induite par la chimiothérapie
    • Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie au cours des 6 derniers mois, un taux de CD4 < 250 cellules/μl pendant la chimiothérapie est autorisé tant que les charges virales étaient indétectables pendant cette même période de traitement
    • Ils doivent avoir une charge virale indétectable et un nombre de CD4 ≥ 250 cellules/μL dans les 7 jours précédant le Cycle 1 Jour 1
    • Ils ne doivent pas recevoir actuellement de traitement prophylactique pour une infection opportuniste et ne doivent pas avoir eu d'infection opportuniste au cours des 6 derniers mois
15. Patients présentant une infection active ou non contrôlée, y compris l'hépatite A, B ou C. REMARQUE : Les patients présentant une infection contrôlée sous traitement antibiotique ou antifongique sont éligibles, c'est-à-dire que le patient doit être apyrétique pendant au moins 72 heures et être hémodynamiquement stable.
16. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental ou une autre thérapie systémique administrée dans les 3 semaines précédant le cycle 1 jour 1.