Pidnarulex és Talazoparib áttétes kasztráció-rezisztens prosztatarákban szenvedő betegeknél (REPAIR)

Bevételi kritériumok:

1. A betegnek legalább 18 évesnek kell lennie, és írásos beleegyezését kell adnia.
2. Szövettanilag igazolt prosztata adenokarcinóma neuroendokrin vagy kissejtes differenciálódás nélkül.
3. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye ≤ 1.
4. A betegeknek legalább egy korábbi taxán (docetaxel) kemoterápiában kell részesülniük, akár hormonérzékeny, akár kasztrált rezisztens környezetben, kivéve, ha a beteget orvosilag alkalmatlannak ítélik a kemoterápiára. Ha egy beteg kétszer kapott docetaxel kemoterápiát, ez egy sornak számít.
5. A betegeknek előrehaladniuk kell egy második generációs androgénreceptor (AR) célzott szerrel (pl. enzalutamid, abirateron és/vagy apalutamid). A betegség progressziójának meghatározását a második generációs AR célzott szeren a helyi vizsgáló végzi.

6. A vizsgálatba való belépéshez a betegeknek progresszív betegségben (PD) kell rendelkezniük. Ezt a Prostata Cancer Working Group 3 (PCWG3) a következők bármelyikeként határozza meg:

   • PSA progresszió: legalább két emelkedő PSA-érték egy kiindulási méréshez képest, az egyes mérések között ≥ 1 hét elteltével.
   • Lágyszöveti vagy zsigeri betegség progressziója a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai szerint (RECIST1.1) kritériumok
   • Csontprogresszió: ≥ 2 új elváltozás a csontvizsgálat során
7. A szűréskori PSA-értéknek ≥ 5 ng/ml-nek kell lennie a vizsgálatban regisztrált összes beteg esetében.
8. Legalább 3 héttel a műtét vagy a sugárterápia befejezése óta a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A műtét vagy sugárterápia klinikailag jelentős következményeinek az 1. ciklus 1. napját megelőzően 1. fokozatra kell javulniuk.
9. Korábbi műtéti orchiectomia vagy kémiai kasztrálás, amelyet luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) analógon (agonista vagy antagonista) végeztek. Az előzetes műtéti kasztrálás nélküli betegeknek jelenleg is LHRH analóg (agonista vagy antagonista) terápiát kell szedniük, és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt folytatni kell az LHRH-terápiát.
10. A szérum tesztoszteron szintje ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/L) az 1. ciklust megelőző 28 napon belül, 1. nap.
11. A metasztázisos betegség képalkotó bizonyítéka csontvizsgálattal vagy számítógépes tomográfiás (CT) vizsgálattal dokumentált.
12. Legalább 3 héttel a prosztatarák elleni vakcinaterápia, sugárterápia vagy szisztémás terápia befejezése óta az 1. ciklus előtt 1. nap.
13. A betegek várható élettartamának legalább 24 hétnek kell lennie.
14. A férfi betegeknek a kezelés alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 3 hónapig akadálymentes fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, ha nemi érintkezést folytatnak fogamzóképes nővel. A férfi betegek női partnereinek szintén nagyon hatékony fogamzásgátlási módot kell alkalmazniuk.
15. A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a protokollnak a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és az ütemezett értékeléseket.

16. A betegeknek megfelelő csontvelő-, máj- és vesefunkcióval kell rendelkezniük az 1. ciklust megelőző 7 napon belül, az 1. napon:

    • Hemoglobin ≥100 g/l transzfúzióktól függetlenül (nem volt vörösvérsejt-transzfúzió az elmúlt 8 hétben)
    • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,2 x 109/l
    • Vérlemezkék ≥120 x109/L
    • Az összbilirubin ≤1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve az ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegeket, ahol ez a konjugált bilirubinszintre vonatkozik.
    • Aszpartát transzamináz (AST) és alanin transzamináz (ALT) ≤ 2,5 x ULN, ha nincs bizonyíték májmetasztázisra, vagy ≤ 5 x ULN májmetasztázisok jelenlétében.
    • Albumin ≥ 30 g/L
    • Megfelelő veseműködés: a betegek kreatinin-clearance-ének (CrCl) ≥ 50 ml/percnek kell lennie a Cockcroft-Gault egyenlet alapján

Kizárási kritériumok:

1. Kiterjedt csontvelő-betegség, amelyet csontszcintigráfiás vizsgálattal vagy diffúz csontvelő-infiltrációval határoztak meg prosztata specifikus membránantigén (PSMA) pozitronemissziós tomográfián (PET).
2. Korábbi agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok kórtörténete vagy jelenléte. Az agyi metasztázisok hiányának igazolására irányuló szkennelés nem szükséges, ha nincs klinikai gyanú az anamnézisben.
3. Műtét vagy sugárterápia az 1. ciklust megelőző 3 héten belül, 1. nap (kivéve palliatív okokból). A betegeknek fel kell gyógyulniuk minden nagyobb műtét következményeiből.
4. Tünetekkel járó vagy közelgő köldökzsinór-kompresszióban szenvedő betegek, kivéve, ha megfelelően kezelték őket, és klinikailag stabil ≥ 4 hétig.
5. Bármilyen korábbi expozíció platinával, poli(ADP-ribóz) polimeráz (PARP) inhibitorokkal, mitoxantronnal vagy ciklofoszfamiddal.
6. Kontrollálatlan intercurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, kontrollálatlan súlyos rohamzavart, instabil gerincvelő-kompressziót, superior vena cava szindrómát, kiterjedt intersticiális tüdőbetegséget magas fokozaton Felbontás CT-vizsgálat vagy pszichiátriai betegségek/társas helyzetek, amelyek valószínűleg akadályozzák a vizsgálatban való részvételt és/vagy megfelelést.
7. Perzisztens toxicitások (közös terminológiai kritériumok a nemkívánatos eseményekhez [CTCAE], 2. fokozat), amelyeket korábbi rákterápia okozott, kivéve az alopeciát.
8. Egyéb rosszindulatú daganatok az előző 2 éven belül, amelyeknél nagy a kiújulás kockázata, kivéve a bazális sejteket, a bőr laphámsejtes karcinómáit, a melanoma in situ vagy más olyan daganatokat, amelyek 24 hónapon belül nem valószínű, hogy kiújulnak.
9. Korábbi intersticiális tüdőbetegség vagy nem fertőző tüdőgyulladás.
10. Olyan betegek, akiknek az anamnézisében vagy klinikai tüneteiben myelodysplasiás szindrómára (MDS)/akut myeloid leukémiára (AML) utalnak.
11. Olyan betegek, akik nem képesek lenyelni az orálisan beadott gyógyszereket, vagy olyan gasztrointesztinális rendellenességekben szenvednek, amelyek valószínűleg befolyásolják a vizsgált gyógyszer felszívódását.
12. Nyugalmi elektrokardiogram (EKG), amely kontrollálatlan, potenciálisan reverzibilis szívállapotokat jelez, a vizsgáló megítélése szerint (pl. instabil angina, kontrollálatlan vagy tünetekkel járó aritmia, pangásos szívelégtelenség, Frederica által korrigált QT-intervallum [QTcF] megnyúlás >500 ms, elektrolit stb.). ), vagy veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegek.
13. Ismert túlérzékenység a talazoparibra vagy a pidnarulexre, vagy a talazoparib vagy pidnarulex bármely segédanyagára.

14. Immunkompromittált betegek, például olyan betegek, akikről ismert, hogy szerológiailag pozitívak a humán immundeficiencia vírusra (HIV) 1/2. Szerológiai vizsgálat csak akkor szükséges, ha az anamnézisben klinikai gyanú merül fel. HIV-fertőzött (HIV1/2 antitest-pozitív) betegek vehetnek részt a részvételen, ha megfelelnek az alábbi jogosultsági feltételeknek:

    • Antiretrovirális kezelésben kell részesülniük, legalább két kimutathatatlan vírusterheléssel az elmúlt 6 hónapban, ugyanazon a kezelési rend mellett; a legutóbbi kimutathatatlan vírusterhelésnek az elmúlt 12 hétben kell lennie. CD4-számuk ≥250 sejt/μl volt az elmúlt 6 hónapban, ugyanazt az antiretrovirális kezelést alkalmazva, és nem lehet több, mint 200 sejt/μl CD4-számuk. az elmúlt 2 évben, kivéve, ha úgy ítélték meg, hogy a rákkal és/vagy a kemoterápia által kiváltott csontvelő-szuppresszióval kapcsolatos
    • Az elmúlt 6 hónapban kemoterápiában részesült betegeknél a kemoterápia alatt a CD4-szám <250 sejt/μl megengedett mindaddig, amíg a vírusterhelés nem volt kimutatható ugyanezen kezelési időszak alatt.
    • Kimutathatatlan vírusterheléssel és ≥250 sejt/μl CD4-számmal kell rendelkezniük az 1. ciklust megelőző 7 napon belül, 1. nap
    • Jelenleg nem kaphatnak profilaktikus terápiát opportunista fertőzés miatt, és nem volt opportunista fertőzésük az elmúlt 6 hónapban.
15. Aktív vagy kontrollálatlan fertőzésben szenvedő betegek, beleértve a hepatitis A-t, B-t vagy C-t. MEGJEGYZÉS: Az antibiotikum- vagy gombaellenes kezelésben részesülő, kontrollált fertőzésben szenvedő betegek jogosultak arra, hogy a betegnek legalább 72 óráig lázasnak kell lennie, és hemodinamikailag stabilnak kell lennie.
16. Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban vizsgálati készítménnyel vagy más szisztémás terápiával az 1. ciklust megelőző 3 héten belül, 1. nap.