Pidnarulex e Talazoparibe em Pacientes com Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração (REPAIR)

Critério de inclusão:

1. O paciente deve ter ≥18 anos de idade e deve ter fornecido consentimento informado por escrito.
2. Adenocarcinoma de próstata confirmado histologicamente sem diferenciação neuroendócrina ou de pequenas células.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Os pacientes devem ter tido pelo menos uma linha de tratamento anterior de quimioterapia com taxano (docetaxel) no cenário sensível a hormônio ou resistente à castração, a menos que o paciente seja considerado clinicamente inadequado para quimioterapia. Se um paciente fez quimioterapia com docetaxel duas vezes, isso será considerado uma linha.
5. Os pacientes devem ter progredido em um agente direcionado ao receptor de andrógeno (AR) de segunda geração (por exemplo, enzalutamida, abiraterona e/ou apalutamida). A determinação da progressão da doença no agente alvo de AR de segunda geração será feita pelo investigador local.

6. Os pacientes devem ter doença progressiva (DP) para entrar no estudo. Isso é definido pelo Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) como qualquer um dos seguintes:

   • Progressão do PSA: mínimo de dois valores crescentes de PSA a partir de uma medição de linha de base com um intervalo de ≥ 1 semana entre cada medição.
   • Progressão de tecido mole ou doença visceral de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST1.1) critério
   • Progressão óssea: ≥ 2 novas lesões na cintilografia óssea
7. O valor de PSA na triagem deve ser ≥ 5ng/ml para todos os pacientes registrados no estudo.
8. Pelo menos 3 semanas desde a conclusão da cirurgia ou radioterapia antes de iniciar o tratamento do estudo. Qualquer sequela clinicamente relevante da cirurgia ou radioterapia deve ter melhorado para Grau 1 antes do Dia 1 do Ciclo 1.
9. Orquiectomia cirúrgica prévia ou castração química mantida com análogo (agonista ou antagonista) do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH). Os pacientes sem castração cirúrgica prévia devem estar tomando e dispostos a continuar a terapia com análogos de LHRH (agonista ou antagonista) durante todo o tratamento do estudo.
10. Níveis séricos de testosterona ≤ 50ng/dL (≤ 1,75nmol/L) dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
11. Evidência de imagem de doença metastática documentada com cintilografia óssea ou tomografia computadorizada (TC).
12. Pelo menos 3 semanas desde a conclusão da terapia de vacina contra câncer de próstata, radioterapia ou terapia sistêmica antes do Ciclo 1 Dia 1.
13. Os pacientes devem ter uma expectativa de vida ≥ 24 semanas.
14. Os pacientes do sexo masculino devem usar contracepção de barreira durante o tratamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo quando tiverem relações sexuais com uma mulher com potencial para engravidar. As parceiras de pacientes do sexo masculino também devem usar uma forma altamente eficaz de contracepção.
15. Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e avaliações agendadas.

16. Os pacientes devem ter medula óssea adequada, função hepática e renal documentada dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1, definido como:

    • Hemoglobina ≥100 g/L independente de transfusões (sem transfusão de glóbulos vermelhos (RBC) nas últimas 8 semanas)
    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,2 x109/L
    • Plaquetas ≥120 x109/L
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert conhecida, onde isso se aplica ao nível de bilirrubina conjugada.
    • Aspartato transaminase (AST) e alanina transaminase (ALT) ≤2,5 x LSN se não houver evidência de metástase hepática ou ≤5 x LSN na presença de metástases hepáticas.
    • Albumina ≥ 30 g/L
    • Função renal adequada: os pacientes devem ter depuração de creatinina (CrCl) estimada em ≥ 50 mL/min pela equação de Cockcroft-Gault

Critério de exclusão:

1. Doença extensa da medula definida por um "Super Scan" na cintilografia óssea ou infiltração difusa da medula na tomografia por emissão de pósitrons (PET) do antígeno específico da membrana prostática (PSMA).
2. História prévia ou presença de metástases cerebrais ou metástases leptomeníngeas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária se não houver suspeita clínica na história.
3. Cirurgia ou radioterapia dentro de < 3 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 (exceto por motivos paliativos). Os pacientes devem ter se recuperado dos efeitos de qualquer cirurgia de grande porte.
4. Pacientes com compressão medular sintomática ou iminente, a menos que sejam adequadamente tratados e clinicamente estáveis ​​por ≥ 4 semanas.
5. Qualquer exposição prévia a platinas, inibidores da poli(ADP-ribose) polimerase (PARP), mitoxantrona ou ciclofosfamida.
6. Doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial extensa em alta Tomografia computadorizada de resolução ou doença psiquiátrica/situações sociais que possam impedir a participação e/ou adesão ao estudo.
7. Toxicidades persistentes (Critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] Grau 2) causadas por terapia anterior contra o câncer, excluindo alopecia.
8. Outras neoplasias malignas nos últimos 2 anos com alto risco de recorrência, exceto células basais, carcinomas de células escamosas da pele, melanoma in situ ou outros cânceres com pouca probabilidade de recorrência em 24 meses.
9. História prévia de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa.
10. Pacientes com história ou características clínicas sugestivas de síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA).
11. Pacientes incapazes de engolir medicamentos administrados por via oral ou com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção do medicamento do estudo.
12. Eletrocardiograma (ECG) em repouso indicando condições cardíacas potencialmente reversíveis e descontroladas, conforme julgado pelo investigador (por exemplo, angina instável, arritmia descontrolada ou sintomática, insuficiência cardíaca congestiva, intervalo QT corrigido por Frederica [QTcF] prolongamento > 500ms, distúrbios eletrolíticos, etc. ), ou pacientes com síndrome do QT longo congênito.
13. Hipersensibilidade conhecida ao talazoparibe ou pidnarulex ou a qualquer um dos excipientes de talazoparibe ou pidnarulex.

14. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1/2. A sorologia só é necessária se houver suspeita clínica na história. Pacientes infectados pelo HIV (anticorpos positivos para HIV 1/2) podem participar se atenderem a todos os seguintes requisitos de elegibilidade:

    • Devem estar em regime anti-retroviral com evidência de pelo menos duas cargas virais indetectáveis ​​nos últimos 6 meses no mesmo regime; a carga viral indetectável mais recente deve estar nas últimas 12 semanas Eles devem ter uma contagem de CD4 ≥250 células/μL nos últimos 6 meses no mesmo regime anti-retroviral e não devem ter uma contagem de CD4 <200 células/μl ao longo nos últimos 2 anos, a menos que tenha sido considerado relacionado ao câncer e/ou supressão da medula óssea induzida por quimioterapia
    • Para pacientes que receberam quimioterapia nos últimos 6 meses, uma contagem de CD4 <250 células/μl durante a quimioterapia é permitida, desde que as cargas virais sejam indetectáveis ​​durante esse mesmo período de tratamento
    • Eles devem ter uma carga viral indetectável e uma contagem de CD4 ≥250 células/μL dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1
    • Eles não devem estar recebendo terapia profilática para uma infecção oportunista e não devem ter tido uma infecção oportunista nos últimos 6 meses
15. Pacientes com infecção ativa ou não controlada, incluindo hepatite A, B ou C. OBSERVAÇÃO: Pacientes com infecção controlada em terapia antibiótica ou antifúngica são elegíveis, ou seja, o paciente deve estar afebril por pelo menos 72 horas e hemodinamicamente estável.
16. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental ou outra terapia sistêmica administrada dentro de 3 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.