Pidnarulex och Talazoparib hos patienter med metastaserad kastrationsresistent prostatacancer (REPAIR)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste vara ≥18 år och måste ha lämnat skriftligt informerat samtycke.
2. Histologiskt bekräftat adenokarcinom i prostata utan neuroendokrin eller småcellig differentiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på ≤ 1.
4. Patienter måste ha haft minst en tidigare behandlingslinje av taxan (docetaxel) kemoterapi antingen i hormonkänslig eller kastratresistent miljö såvida inte patienten bedöms som medicinskt olämplig för kemoterapi. Om en patient har fått docetaxel-kemoterapi två gånger kommer detta att betraktas som en linje.
5. Patienter måste ha utvecklats på ett andra generationens androgenreceptor (AR) riktat medel (t.ex. enzalutamid, abirateron och/eller apalutamid). Bestämning av sjukdomsprogression på andra generationens AR-inriktade medel kommer att göras av den lokala utredaren.

6. Patienter måste ha progressiv sjukdom (PD) för att kunna påbörja studien. Detta definieras av prostatacancerarbetsgrupp 3 (PCWG3) som något av följande:

   • PSA-progression: minst två stigande PSA-värden från en baslinjemätning med ett intervall på ≥ 1 vecka mellan varje mätning.
   • Progression av mjukvävnad eller visceral sjukdom enligt svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST1.1) kriterier
   • Benprogression: ≥ 2 nya lesioner på benskanning
7. PSA-värdet vid screening bör vara ≥ 5ng/ml för alla patienter som är registrerade i studien.
8. Minst 3 veckor efter avslutad operation eller strålbehandling innan studiebehandlingen påbörjas. Alla kliniskt relevanta följdsjukdomar från operationen eller strålbehandlingen måste ha förbättrats till grad 1 före cykel 1 dag 1.
9. Tidigare kirurgisk orkiektomi eller kemisk kastration upprätthålls på luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Patienter utan föregående kirurgisk kastration måste för närvarande ta och vara villiga att fortsätta LHRH-analog (agonist eller antagonist) terapi under hela studiebehandlingens varaktighet.
10. Serumtestosteronnivåer ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) inom 28 dagar före cykel 1 dag 1.
11. Avbildningsbevis på metastaserande sjukdom dokumenterad med antingen benskanning eller datortomografi (CT).
12. Minst 3 veckor efter avslutad prostatacancervaccinbehandling, strålbehandling eller systemisk behandling före cykel 1 dag 1.
13. Patienterna måste ha en förväntad livslängd på ≥ 24 veckor.
14. Manliga patienter måste använda barriärpreventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet när de har samlag med en fertil kvinna. Kvinnliga partner till manliga patienter bör också använda en mycket effektiv form av preventivmedel.
15. Patienter måste vara villiga och kunna följa protokollet under hela studien, inklusive genomgå behandling och planerade bedömningar.

16. Patienterna måste ha adekvat benmärgs-, lever- och njurfunktion dokumenterad inom 7 dagar före cykel 1 dag 1, definierat som:

    • Hemoglobin ≥100 g/L oberoende av transfusioner (ingen transfusion av röda blodkroppar (RBC) under de senaste 8 veckorna)
    • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,2 x109/L
    • Blodplättar ≥120 x109/L
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​x övre normalgräns (ULN) förutom för patienter med känt Gilberts syndrom där detta gäller den konjugerade bilirubinnivån.
    • Aspartattransaminas (AST) och alanintransaminas (ALT) ≤2,5 x ULN om det inte finns några tecken på levermetastaser eller ≤5 x ULN i närvaro av levermetastaser.
    • Albumin ≥ 30 g/L
    • Tillräcklig njurfunktion: patienter måste ha kreatininclearance (CrCl) uppskattat till ≥ 50 ml/min med Cockcroft-Gaults ekvation

Exklusions kriterier:

1. Omfattande märgsjukdom definierad av en "Super Scan" på benscintigrafi eller diffus märgsinfiltration på prostataspecifikt membranantigen (PSMA) positronemissionstomografi (PET).
2. Tidigare historia eller förekomst av hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs inte om det inte finns någon klinisk misstanke om anamnesen.
3. Operation eller strålbehandling inom < 3 veckor före cykel 1 Dag 1 (förutom av palliativa skäl). Patienterna måste ha återhämtat sig från effekterna av någon större operation.
4. Patienter med symtomatisk eller förestående sladdkompression om de inte behandlas adekvat och kliniskt stabila i ≥ 4 veckor.
5. All tidigare exponering för platina, poly (ADP-ribos) polymeras (PARP) hämmare, mitoxantron eller cyklofosfamid.
6. Okontrollerad interaktuell sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell lungsjukdom på High Upplösning CT-skanning eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som sannolikt kommer att hindra deltagande och/eller följsamhet i studien.
7. Ihållande toxicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 2) orsakade av tidigare cancerterapi, exklusive alopeci.
8. Andra maligniteter inom de föregående 2 åren som har en hög risk för återfall förutom basalcell, skivepitelcancer i hud, melanom in situ eller andra cancerformer som sannolikt inte kommer att återkomma inom 24 månader.
9. Tidigare historia av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit.
10. Patienter med en historia eller kliniska drag som tyder på myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML).
11. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade mediciner eller med gastrointestinala störningar som sannolikt stör absorptionen av studiemedicinen.
12. Viloelektrokardiogram (EKG) som indikerar okontrollerade, potentiellt reversibla hjärttillstånd, enligt bedömningen av utredaren (t.ex. instabil angina, okontrollerad eller symtomatisk arytmi, kongestiv hjärtsvikt, korrigerat QT-intervall av Frederica [QTcF] förlängning >500ms, elektrolytstörningar, etc. ), eller patienter med medfött långt QT-syndrom.
13. Känd överkänslighet mot talazoparib eller pidnarulex eller något av hjälpämnena i talazoparib eller pidnarulex.

14. Immunsupprimerade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV) 1/2. Serologi krävs endast om det finns klinisk misstanke om anamnesen. HIV-infekterade (HIV1/2 antikroppspositiva) patienter kan delta om de uppfyller alla följande behörighetskrav:

    • De måste ha en antiretroviral regim med bevis på minst två odetekterbara virusmängder under de senaste 6 månaderna på samma regim; den senaste odetekterbara virusmängden måste vara inom de senaste 12 veckorna. De måste ha ett CD4-antal ≥250 celler/μl under de senaste 6 månaderna på samma antiretrovirala regim och får inte ha haft ett CD4-antal <200 celler/μl över de senaste 2 åren, såvida det inte ansågs vara relaterat till cancer- och/eller kemoterapi-inducerad benmärgsdämpning
    • För patienter som har fått kemoterapi under de senaste 6 månaderna är ett CD4-antal <250 celler/μl under kemoterapi tillåtet så länge som virusmängder inte kunde upptäckas under samma behandlingsperiod
    • De måste ha en odetekterbar virusmängd och ett CD4-antal ≥250 celler/μL inom 7 dagar före cykel 1 Dag 1
    • De får inte för närvarande få profylaktisk behandling för en opportunistisk infektion och får inte ha haft en opportunistisk infektion under de senaste 6 månaderna
15. Patienter med aktiv eller okontrollerad infektion, inklusive hepatit A, B eller C. OBSERVERA: Patienter med kontrollerad infektion på antibiotika eller svampdödande behandling är berättigade, dvs. patienten ska vara afebril i minst 72 timmar och vara hemodynamiskt stabil.
16. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt eller annan systemisk terapi administrerad inom 3 veckor före cykel 1 dag 1.