Pidnarulex i talazoparyb u pacjentów z opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego z przerzutami (REPAIR)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent musi mieć ukończone 18 lat i musi wyrazić pisemną świadomą zgodę.
2. Histologicznie potwierdzony gruczolakorak gruczołu krokowego bez różnicowania neuroendokrynnego lub drobnokomórkowego.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Pacjenci muszą mieć wcześniej co najmniej jedną linię chemioterapii taksanem (docetakselem) w warunkach wrażliwych na hormony lub opornych na kastrację, chyba że medycznie uznano, że pacjent nie kwalifikuje się do chemioterapii. Jeśli pacjent dwukrotnie otrzymał chemioterapię docetakselem, zostanie to uznane za jedną linię.
5. Pacjenci muszą mieć progresję po zastosowaniu środka ukierunkowanego na receptor androgenowy (AR) drugiej generacji (np. enzalutamid, abirateron i (lub) apalutamid). Określenie progresji choroby na czynniku docelowym AR drugiej generacji zostanie wykonane przez lokalnego badacza.

6. Aby wziąć udział w badaniu, pacjenci muszą mieć postępującą chorobę (PD). Jest to zdefiniowane przez Grupę Roboczą ds. Raka Prostaty 3 (PCWG3) jako jedno z poniższych:

   • Progresja PSA: co najmniej dwa wzrosty wartości PSA od pomiaru wyjściowego w odstępie ≥ 1 tygodnia między każdym pomiarem.
   • Progresja tkanki miękkiej lub trzewnej zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST 1.1) kryteria
   • Progresja kości: ≥ 2 nowe zmiany na scyntygrafii kości
7. Wartość PSA podczas badania przesiewowego powinna wynosić ≥ 5 ng/ml dla wszystkich pacjentów zarejestrowanych w badaniu.
8. Co najmniej 3 tygodnie od zakończenia operacji lub radioterapii przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Wszelkie istotne klinicznie następstwa zabiegu chirurgicznego lub radioterapii muszą ulec poprawie do stopnia 1. przed 1. dniem cyklu 1.
9. Wcześniejsza orchiektomia chirurgiczna lub kastracja chemiczna utrzymywana na analogu hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) (agonista lub antagonista). Pacjenci bez wcześniejszej kastracji chirurgicznej muszą obecnie przyjmować i chcieć kontynuować terapię analogiem LHRH (agonistą lub antagonistą) przez cały czas trwania badanego leczenia.
10. Stężenie testosteronu w surowicy ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l) w ciągu 28 dni przed 1. dniem cyklu 1.
11. Obrazowe dowody choroby przerzutowej udokumentowane za pomocą scyntygrafii kości lub tomografii komputerowej (CT).
12. Co najmniej 3 tygodnie od zakończenia szczepionki przeciwko rakowi gruczołu krokowego, radioterapii lub terapii ogólnoustrojowej przed 1. dniem cyklu 1.
13. Oczekiwana długość życia pacjentów musi wynosić ≥ 24 tygodnie.
14. Pacjenci płci męskiej muszą stosować antykoncepcję mechaniczną podczas leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, jeśli mają stosunek płciowy z kobietą w wieku rozrodczym. Partnerki pacjentów płci męskiej również powinny stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji.
15. Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych ocen.

16. Pacjenci muszą mieć udokumentowaną odpowiednią czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1, zdefiniowaną jako:

    • Hemoglobina ≥100 g/l niezależna od transfuzji (brak transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 8 tygodni)
    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,2 x109/l
    • Płytki krwi ≥120 x 109/l
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN) z wyjątkiem pacjentów z rozpoznanym zespołem Gilberta, gdzie dotyczy to poziomu bilirubiny sprzężonej.
    • Transaminaza asparaginianowa (AST) i transaminaza alaninowa (ALT) ≤2,5 x GGN, jeśli nie ma dowodów na przerzuty do wątroby lub ≤5 x GGN, jeśli występują przerzuty do wątroby.
    • Albumina ≥ 30 g/l
    • Odpowiednia czynność nerek: pacjenci muszą mieć klirens kreatyniny (CrCl) oszacowany na ≥ 50 ml/min za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta

Kryteria wyłączenia:

1. Rozległa choroba szpiku zdefiniowana przez „Super Scan” w scyntygrafii kości lub rozlany naciek szpiku w pozytonowej tomografii emisyjnej z antygenem błonowym gruczołu krokowego (PSMA) (PET).
2. Wcześniejsza historia lub obecność przerzutów do mózgu lub przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany, jeśli nie ma klinicznego podejrzenia w historii.
3. Operacja lub radioterapia w ciągu < 3 tygodni przed cyklem 1. Dzień 1. (z wyjątkiem przyczyn paliatywnych). Pacjenci musieli wyzdrowieć ze skutków jakiejkolwiek poważnej operacji.
4. Pacjenci z objawowym lub zagrażającym uciskiem rdzenia kręgowego, chyba że są odpowiednio leczeni i stabilni klinicznie przez ≥ 4 tygodnie.
5. Jakakolwiek wcześniejsza ekspozycja na platynę, inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP), mitoksantron lub cyklofosfamid.
6. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległa śródmiąższowa choroba płuc na wysokim poziomie Rozdzielczość Tomografia komputerowa lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które mogą utrudniać udział i/lub przestrzeganie zaleceń w badaniu.
7. Utrzymująca się toksyczność (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 2) spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową, z wyłączeniem łysienia.
8. Inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat, które mają wysokie ryzyko nawrotu, inne niż rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy skóry, czerniak in situ lub inne nowotwory, których nawrót jest mało prawdopodobny w ciągu 24 miesięcy.
9. Wcześniejsza historia śródmiąższowej choroby płuc lub niezakaźnego zapalenia płuc.
10. Pacjenci z wywiadem lub objawami klinicznymi wskazującymi na zespół mielodysplastyczny (MDS)/ostrą białaczkę szpikową (AML).
11. Pacjenci niezdolni do połykania leków podawanych doustnie lub z zaburzeniami żołądkowo-jelitowymi, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku.
12. Elektrokardiogram spoczynkowy (EKG) wskazujący na niekontrolowane, potencjalnie odwracalne choroby serca, w ocenie badacza (np. niestabilna dusznica bolesna, niekontrolowana lub objawowa arytmia, zastoinowa niewydolność serca, skorygowany odstęp QT według Frederica [QTcF] wydłużenie > 500 ms, zaburzenia elektrolitowe itp. ) lub pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT.
13. Znana nadwrażliwość na talazoparyb lub pidnaruleks lub którąkolwiek substancję pomocniczą talazoparybu lub pidnaruleksu.

14. Pacjenci z obniżoną odpornością, np. pacjenci, o których wiadomo, że są serologicznie dodatni w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) 1/2. Serologia jest wymagana tylko wtedy, gdy istnieje kliniczne podejrzenie w wywiadzie. Pacjenci zakażeni wirusem HIV (z przeciwciałami HIV1/2) mogą uczestniczyć, jeśli spełniają wszystkie poniższe wymagania kwalifikacyjne:

    • Muszą być na schemacie przeciwretrowirusowym z dowodem na co najmniej dwa niewykrywalne miana wirusa w ciągu ostatnich 6 miesięcy na tym samym schemacie; ostatnie niewykrywalne miano wirusa musi pochodzić z ostatnich 12 tygodni. Muszą mieć liczbę CD4 ≥250 komórek/μl w ciągu ostatnich 6 miesięcy przy tym samym schemacie antyretrowirusowym i nie mogą mieć liczby CD4 <200 komórek/μl w ciągu ostatnich 6 miesięcy w ciągu ostatnich 2 lat, chyba że uznano, że ma to związek z supresją szpiku kostnego wywołaną rakiem i/lub chemioterapią
    • W przypadku pacjentów, którzy otrzymywali chemioterapię w ciągu ostatnich 6 miesięcy, liczba CD4 <250 komórek/μl podczas chemioterapii jest dozwolona, ​​o ile miano wirusa było niewykrywalne w tym samym okresie leczenia
    • Muszą mieć niewykrywalne miano wirusa i liczbę CD4 ≥250 komórek/μl w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1
    • Nie mogą być obecnie leczeni profilaktycznie z powodu infekcji oportunistycznej i nie mogą mieć infekcji oportunistycznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy
15. Pacjenci z aktywnym lub niekontrolowanym zakażeniem, w tym wirusowym zapaleniem wątroby typu A, B lub C. UWAGA: Pacjenci z kontrolowanym zakażeniem w trakcie terapii antybiotykowej lub przeciwgrzybiczej kwalifikują się, tj. pacjent powinien nie gorączkować przez co najmniej 72 godziny i być stabilny hemodynamicznie.
16. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem lub inną terapią ogólnoustrojową podawaną w ciągu 3 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.