Pidnarulex und Talazoparib bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (REPAIR)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss ≥ 18 Jahre alt sein und eine schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt haben.
2. Histologisch bestätigtes Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrine oder kleinzellige Differenzierung.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von ≤ 1.
4. Die Patienten müssen mindestens eine vorherige Chemotherapie mit Taxan (Docetaxel) entweder in der hormonempfindlichen oder in der kastrationsresistenten Umgebung erhalten haben, es sei denn, der Patient wird als medizinisch ungeeignet für eine Chemotherapie angesehen. Wenn ein Patient zweimal eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten hat, wird dies als eine Linie betrachtet.
5. Die Patienten müssen mit einem auf den Androgenrezeptor (AR) gerichteten Wirkstoff der zweiten Generation (z. Enzalutamid, Abirateron und/oder Apalutamid). Die Bestimmung der Krankheitsprogression bei einem gegen AR gerichteten Wirkstoff der zweiten Generation wird vom örtlichen Prüfarzt vorgenommen.

6. Die Patienten müssen eine progressive Krankheit (PD) haben, um in die Studie aufgenommen zu werden. Dies wird von der Prostatakrebs-Arbeitsgruppe 3 (PCWG3) wie folgt definiert:

   • PSA-Progression: mindestens zwei steigende PSA-Werte von einer Ausgangsmessung mit einem Intervall von ≥ 1 Woche zwischen jeder Messung.
   • Weichteil- oder viszerale Krankheitsprogression gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST1.1) Kriterien
   • Knochenprogression: ≥ 2 neue Läsionen im Knochenscan
7. Der PSA-Wert beim Screening sollte für alle in die Studie aufgenommenen Patienten ≥ 5 ng/ml betragen.
8. Mindestens 3 Wochen seit Abschluss der Operation oder Strahlentherapie vor Beginn der Studienbehandlung. Alle klinisch relevanten Folgen der Operation oder Strahlentherapie müssen sich vor Tag 1 des Zyklus 1 auf Grad 1 gebessert haben.
9. Vorherige chirurgische Orchiektomie oder chemische Kastration, die mit einem luteinisierenden Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Analogon (Agonist oder Antagonist) fortgesetzt wird. Patienten ohne vorherige chirurgische Kastration müssen derzeit eine Therapie mit LHRH-Analoga (Agonisten oder Antagonisten) während der Dauer der Studienbehandlung einnehmen und bereit sein, diese fortzusetzen.
10. Serum-Testosteronspiegel ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l) innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1.
11. Bildgebender Nachweis einer metastasierten Erkrankung, dokumentiert entweder mit Knochenscan oder Computertomographie (CT).
12. Mindestens 3 Wochen seit Abschluss der Prostatakrebs-Impfstofftherapie, Strahlentherapie oder systemischen Therapie vor Tag 1 von Zyklus 1.
13. Die Patienten müssen eine Lebenserwartung von ≥ 24 Wochen haben.
14. Männliche Patienten müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Barriereverhütung anwenden, wenn sie Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben. Auch Partnerinnen männlicher Patienten sollten eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden.
15. Die Patienten müssen bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Untersuchungen.

16. Die Patienten müssen eine angemessene Knochenmark-, Leber- und Nierenfunktion aufweisen, die innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 dokumentiert wurde, definiert als:

    • Hämoglobin ≥ 100 g/l unabhängig von Transfusionen (keine Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) in den letzten 8 Wochen)
    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,2 x 109/l
    • Blutplättchen ≥120 x109/l
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom, wo dies für den konjugierten Bilirubinspiegel gilt.
    • Aspartat-Transaminase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN, wenn keine Hinweise auf Lebermetastasen vorliegen, oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
    • Albumin ≥ 30 g/l
    • Angemessene Nierenfunktion: Die Patienten müssen eine Kreatinin-Clearance (CrCl) haben, die nach der Cockcroft-Gault-Gleichung auf ≥ 50 ml/min geschätzt wird

Ausschlusskriterien:

1. Ausgedehnte Markerkrankung, definiert durch einen „Super Scan“ in der Knochenszintigraphie oder diffuse Markinfiltration in der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) des prostataspezifischen Membranantigens (PSMA).
2. Vorgeschichte oder Vorhandensein von Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich, wenn kein klinischer Verdacht in der Anamnese besteht.
3. Operation oder Strahlentherapie innerhalb von < 3 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1 (außer aus palliativen Gründen). Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben.
4. Patienten mit symptomatischer oder drohender Nabelschnurkompression, es sei denn, sie werden angemessen behandelt und sind für ≥ 4 Wochen klinisch stabil.
5. Jegliche vorherige Exposition gegenüber Platin, Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP)-Inhibitoren, Mitoxantron oder Cyclophosphamid.
6. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Kompression des Rückenmarks, Vena-cava-superior-Syndrom, ausgedehnte interstitielle Lungenerkrankung auf Hoch Auflösung CT-Scan oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Teilnahme und/oder Einhaltung der Studie wahrscheinlich behindern.
7. Anhaltende Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 2) verursacht durch eine vorangegangene Krebstherapie, ausgenommen Alopezie.
8. Andere maligne Erkrankungen innerhalb der letzten 2 Jahre mit einem hohen Rezidivrisiko außer Basalzellkarzinomen, Plattenepithelkarzinomen der Haut, Melanomen in situ oder anderen Krebsarten, die innerhalb von 24 Monaten wahrscheinlich nicht erneut auftreten.
9. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer nicht infektiösen Pneumonitis.
10. Patienten mit einer Anamnese oder klinischen Merkmalen, die auf ein myelodysplastisches Syndrom (MDS)/akute myeloische Leukämie (AML) hindeuten.
11. Patienten, die oral verabreichte Medikamente nicht schlucken können oder an Magen-Darm-Erkrankungen leiden, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
12. Ruhe-Elektrokardiogramm (EKG), das auf unkontrollierte, potenziell reversible Herzerkrankungen hinweist, wie vom Prüfarzt beurteilt (z. B. instabile Angina pectoris, unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmie, dekompensierte Herzinsuffizienz, korrigiertes QT-Intervall durch Frederica [QTcF]-Verlängerung >500 ms, Elektrolytstörungen usw. ) oder Patienten mit angeborenem Long-QT-Syndrom.
13. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Talazoparib oder Pidnarulex oder einen der sonstigen Bestandteile von Talazoparib oder Pidnarulex.

14. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv für das Humane Immunschwächevirus (HIV) 1/2 sind. Serologie nur bei klinischem Verdacht auf Anamnese erforderlich. HIV-infizierte (HIV1/2-Antikörper-positive) Patienten können teilnehmen, wenn sie alle folgenden Zulassungsvoraussetzungen erfüllen:

    • Sie müssen ein antiretrovirales Regime mit Nachweis von mindestens zwei nicht nachweisbaren Viruslasten innerhalb der letzten 6 Monate unter demselben Regime erhalten; die letzte nicht nachweisbare Viruslast muss innerhalb der letzten 12 Wochen liegen. Sie müssen eine CD4-Zellzahl von ≥ 250 Zellen/μl in den letzten 6 Monaten unter demselben antiretroviralen Regime haben und dürfen keine CD4-Zellzahl von < 200 Zellen/μl über gehabt haben in den letzten 2 Jahren, es sei denn, es wurde ein Zusammenhang mit der krebs- und/oder chemotherapieinduzierten Knochenmarksdepression erachtet
    • Bei Patienten, die in den letzten 6 Monaten eine Chemotherapie erhalten haben, ist eine CD4-Zellzahl < 250 Zellen/μl während der Chemotherapie zulässig, solange die Viruslast während desselben Behandlungszeitraums nicht nachweisbar war
    • Sie müssen innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 eine nicht nachweisbare Viruslast und eine CD4-Zellzahl von ≥ 250 Zellen/μl aufweisen
    • Sie dürfen derzeit keine prophylaktische Therapie gegen eine opportunistische Infektion erhalten und dürfen in den letzten 6 Monaten keine opportunistische Infektion gehabt haben
15. Patienten mit aktiver oder unkontrollierter Infektion, einschließlich Hepatitis A, B oder C. HINWEIS: Patienten mit kontrollierter Infektion unter Antibiotika- oder Antimykotikatherapie sind geeignet, d. h. der Patient sollte mindestens 72 Stunden fieberfrei und hämodynamisch stabil sein.
16. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfprodukt oder einer anderen systemischen Therapie, die innerhalb von 3 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 verabreicht wird.