Pidnarulex a Talazoparib u pacientů s metastatickou kastrací rezistentní rakovinou prostaty (REPAIR)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient musí být starší 18 let a musí mít písemný informovaný souhlas.
2. Histologicky potvrzený adenokarcinom prostaty bez neuroendokrinní nebo malobuněčné diferenciace.
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Pacienti musí mít v minulosti alespoň jednu léčebnou linii chemoterapie taxanem (docetaxelem) buď v hormonálně senzitivním nebo rezistentním stavu, pokud pacient není považován za lékařsky nevhodný pro chemoterapii. Pokud pacient podstoupil chemoterapii docetaxelem dvakrát, bude to považováno za jednu linii.
5. U pacientů muselo dojít k progresi léčby cílenou látkou na androgenní receptor (AR) druhé generace (např. enzalutamid, abirateron a/nebo apalutamid). Určení progrese onemocnění u druhé generace cílené látky na AR provede místní zkoušející.

6. Pro vstup do studie musí mít pacienti progresivní onemocnění (PD). To je definováno pracovní skupinou 3 pro rakovinu prostaty (PCWG3) jako jedna z následujících:

   • Progrese PSA: minimálně dvě rostoucí hodnoty PSA ze základního měření s intervalem ≥ 1 týden mezi každým měřením.
   • Progrese onemocnění měkkých tkání nebo viscerálních orgánů podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST1.1) kritéria
   • Progrese kosti: ≥ 2 nové léze na kostním skenu
7. Hodnota PSA při screeningu by měla být ≥ 5 ng/ml pro všechny pacienty registrované ve studii.
8. Nejméně 3 týdny od dokončení operace nebo radioterapie před zahájením studijní léčby. Jakékoli klinicky relevantní následky chirurgického zákroku nebo radioterapie se musí zlepšit na stupeň 1 před cyklem 1, dnem 1.
9. Předchozí chirurgická orchiektomie nebo chemická kastrace udržovaná na analogu hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (agonista nebo antagonista). Pacienti bez předchozí chirurgické kastrace musí v současné době užívat a být ochotni pokračovat v léčbě analogem LHRH (agonisty nebo antagonisty) po celou dobu trvání studijní léčby.
10. Hladiny testosteronu v séru ≤ 50 ng/dl (≤ 1,75 nmol/l) během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.
11. Zobrazovací důkaz metastatického onemocnění dokumentovaný buď skenováním kostí nebo skenováním počítačovou tomografií (CT).
12. Nejméně 3 týdny od dokončení vakcinační terapie rakoviny prostaty, radiační terapie nebo systémové terapie před cyklem 1, dnem 1.
13. Pacienti musí mít očekávanou délku života ≥ 24 týdnů.
14. Pacienti mužského pohlaví musí během léčby a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku používat bariérovou antikoncepci, pokud mají pohlavní styk se ženou ve fertilním věku. Partnerky mužských pacientů by také měly používat vysoce účinnou formu antikoncepce.
15. Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných hodnocení.

16. Pacienti musí mít adekvátní funkci kostní dřeně, jater a ledvin zdokumentovanou během 7 dnů před cyklem 1 Den 1, definovaný jako:

    • Hemoglobin ≥100 g/l nezávisle na transfuzích (žádná transfuze červených krvinek (RBC) za posledních 8 týdnů)
    • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,2 x109/l
    • Krevní destičky ≥120 x109/l
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) s výjimkou pacientů se známým Gilbertovým syndromem, kde se to týká hladiny konjugovaného bilirubinu.
    • Aspartáttransamináza (AST) a alanintransamináza (ALT) ≤ 2,5 x ULN, pokud nejsou žádné známky jaterních metastáz nebo ≤ 5 x ULN v přítomnosti jaterních metastáz.
    • Albumin ≥ 30 g/l
    • Přiměřená funkce ledvin: pacienti musí mít clearance kreatininu (CrCl) odhadovanou na ≥ 50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice

Kritéria vyloučení:

1. Rozsáhlé onemocnění kostní dřeně definované "Super Scan" na kostní scintigrafii nebo difuzní infiltrace dřeně na prostatickém specifickém membránovém antigenu (PSMA) pozitronové emisní tomografii (PET).
2. Předchozí historie nebo přítomnost mozkových metastáz nebo leptomeningeálních metastáz. Sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz se nevyžaduje, pokud neexistuje žádné klinické podezření na anamnézu.
3. Chirurgie nebo radioterapie během < 3 týdnů před cyklem 1, den 1 (s výjimkou paliativních důvodů). Pacienti se musí zotavit z účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku.
4. Pacienti se symptomatickou nebo hrozící kompresí míchy, pokud nejsou adekvátně léčeni a klinicky stabilní po dobu ≥ 4 týdnů.
5. Jakákoli předchozí expozice platině, inhibitorům poly (ADP-ribóza) polymerázy (PARP), mitoxantronu nebo cyklofosfamidu.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, nekontrolované závažné záchvatové onemocnění, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální onemocnění plic Rozlišení CT sken nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které pravděpodobně brání účasti a/nebo dodržování ve studii.
7. Přetrvávající toxicita (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň 2) způsobená předchozí léčbou rakoviny, s výjimkou alopecie.
8. Jiné malignity během předchozích 2 let, které mají vysoké riziko recidivy jiné než bazaliomy, spinocelulární karcinomy kůže, melanom in situ nebo jiné rakoviny, u kterých je nepravděpodobné, že by se recidivovaly do 24 měsíců.
9. Předchozí anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo neinfekční pneumonitidy.
10. Pacienti s anamnézou nebo klinickými příznaky naznačujícími myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML).
11. Pacienti neschopní polykat orálně podávané léky nebo s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studovaného léku.
12. Klidový elektrokardiogram (EKG) indikující nekontrolované, potenciálně reverzibilní srdeční stavy podle posouzení zkoušejícího (např. nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná nebo symptomatická arytmie, městnavé srdeční selhání, prodloužení QT intervalu podle Frederica [QTcF] > 500 ms, poruchy elektrolytů atd. ), nebo pacienti s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu.
13. Známá přecitlivělost na talazoparib nebo pidnarulex nebo na kteroukoli pomocnou látku talazoparibu nebo pidnarulexu.

14. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) 1/2. Sérologie je nutná pouze v případě klinického podezření na anamnézu. Pacienti infikovaní HIV (pozitivní protilátky HIV 1/2) se mohou zúčastnit, pokud splňují všechny následující požadavky na způsobilost:

    • Musí být na antiretrovirovém režimu s důkazem alespoň dvou nedetekovatelných virových zátěží během posledních 6 měsíců na stejném režimu; poslední nedetekovatelná virová zátěž musí být během posledních 12 týdnů Musí mít počet CD4 ≥250 buněk/μl za posledních 6 měsíců na stejném antiretrovirovém režimu a nesmí mít počet CD4 <200 buněk/μl více než poslední 2 roky, pokud to nebylo považováno za související s rakovinou a/nebo supresí kostní dřeně vyvolanou chemoterapií
    • U pacientů, kteří podstoupili chemoterapii v posledních 6 měsících, je povolen počet CD4 <250 buněk/μl během chemoterapie, pokud virové zátěže nebyly během stejného léčebného období detekovatelné.
    • Musí mít nedetekovatelnou virovou zátěž a počet CD4 ≥250 buněk/μl během 7 dnů před cyklem 1, dnem 1
    • V současné době nesmí dostávat profylaktickou léčbu oportunní infekce a nesmí mít oportunní infekci během posledních 6 měsíců
15. Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí, včetně hepatitidy A, B nebo C. POZNÁMKA: Pacienti s kontrolovanou infekcí na antibiotické nebo antimykotické léčbě jsou způsobilí, tj. pacient by měl být afebrilní alespoň 72 hodin a měl by být hemodynamicky stabilní.
16. Účast v jiné klinické studii s hodnoceným přípravkem nebo jinou systémovou terapií podávanou během 3 týdnů před 1. cyklem dne 1.