Pidnarulex og Talazoparib hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (REPAIR)

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten må være ≥18 år og må ha gitt skriftlig informert samtykke.
2. Histologisk bekreftet adenokarsinom i prostata uten nevroendokrin eller småcelledifferensiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på ≤ 1.
4. Pasienter må ha hatt minst én tidligere behandlingslinje med taxan (docetaxel) kjemoterapi enten i den hormonsensitive eller kastratresistente innstillingen med mindre pasienten anses som medisinsk uegnet for kjemoterapi. Dersom en pasient har hatt docetaxel-kjemoterapi to ganger, vil dette bli vurdert som én linje.
5. Pasienter må ha utviklet seg på et andregenerasjons androgenreseptor (AR) målrettet middel (f.eks. enzalutamid, abirateron og/eller apalutamid). Bestemmelse av sykdomsprogresjon på andregenerasjons AR-målrettet middel vil bli gjort av den lokale etterforskeren.

6. Pasienter må ha progressiv sykdom (PD) for å starte studien. Dette er definert av Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) som ett av følgende:

   • PSA-progresjon: minimum to stigende PSA-verdier fra en baseline-måling med et intervall på ≥ 1 uke mellom hver måling.
   • Bløtvev eller visceral sykdomsprogresjon i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST1.1) kriterier
   • Benprogresjon: ≥ 2 nye lesjoner på beinskanning
7. PSA-verdien ved screening bør være ≥ 5ng/ml for alle pasienter registrert i studien.
8. Minst 3 uker siden fullført operasjon eller strålebehandling før studiebehandlingen starter. Eventuelle klinisk relevante følgetilstander fra operasjonen eller strålebehandlingen må ha forbedret seg til grad 1 før syklus 1 dag 1.
9. Tidligere kirurgisk orkiektomi eller kjemisk kastrering opprettholdt på luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Pasienter uten tidligere kirurgisk kastrering må for øyeblikket ta og villige til å fortsette LHRH-analog (agonist eller antagonist) behandling gjennom hele studiebehandlingens varighet.
10. Serumtestosteronnivåer ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) innen 28 dager før syklus 1 dag 1.
11. Bildebevis på metastatisk sykdom dokumentert med enten beinskanning eller datastyrt tomografi (CT).
12. Minst 3 uker siden fullført prostatakreftvaksinebehandling, strålebehandling eller systemisk terapi før syklus 1 dag 1.
13. Pasienter må ha forventet levealder ≥ 24 uker.
14. Mannlige pasienter må bruke barriereprevensjon under behandlingen og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet når de har samleie med en kvinne i fertil alder. Kvinnelige partnere til mannlige pasienter bør også bruke en svært effektiv prevensjonsform.
15. Pasienter må være villige og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte vurderinger.

16. Pasienter må ha tilstrekkelig benmarg-, lever- og nyrefunksjon dokumentert innen 7 dager før syklus 1 dag 1, definert som:

    • Hemoglobin ≥100 g/L uavhengig av transfusjoner (ingen røde blodlegemer (RBC) transfusjon siste 8 uker)
    • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,2 x109/L
    • Blodplater ≥120 x109/L
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) bortsett fra pasienter med kjent Gilberts syndrom hvor dette gjelder konjugert bilirubinnivå.
    • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN hvis det ikke er tegn på levermetastaser eller ≤5 x ULN i nærvær av levermetastaser.
    • Albumin ≥ 30 g/L
    • Tilstrekkelig nyrefunksjon: Pasienter må ha kreatininclearance (CrCl) beregnet til ≥ 50 ml/min ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen

Ekskluderingskriterier:

1. Omfattende margsykdom definert av en "Super Scan" på benscintigrafi eller diffus marginfiltrasjon på prostataspesifikk membranantigen (PSMA) positronemisjonstomografi (PET).
2. Tidligere historie eller tilstedeværelse av hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. En skanning for å bekrefte fravær av hjernemetastaser er ikke nødvendig hvis det ikke er noen klinisk mistanke om anamnese.
3. Kirurgi eller strålebehandling innen < 3 uker før syklus 1 dag 1 (unntatt av palliative årsaker). Pasienter må ha kommet seg etter effekter av enhver større operasjon.
4. Pasienter med symptomatisk eller forestående ledningskompresjon med mindre de er tilstrekkelig behandlet og klinisk stabile i ≥ 4 uker.
5. All tidligere eksponering for platina, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) hemmere, mitoksantron eller cyklofosfamid.
6. Ukontrollert mellomløpende sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell lungesykdom på høy Løsning CT-skanning eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som sannsynligvis vil hindre deltakelse og/eller etterlevelse i studien.
7. Vedvarende toksisitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 2) forårsaket av tidligere kreftbehandling, unntatt alopecia.
8. Andre maligniteter i løpet av de siste 2 årene som har høy risiko for tilbakefall annet enn basalcelle, plateepitelkarsinomer i huden, melanom in situ eller andre kreftformer som neppe vil gjenta seg innen 24 måneder.
9. Tidligere historie med interstitiell lungesykdom eller ikke-infeksiøs pneumonitt.
10. Pasienter med en anamnese eller kliniske trekk som tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML).
11. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrerte medisiner eller med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
12. Hvileelektrokardiogram (EKG) som indikerer ukontrollerte, potensielt reversible hjertetilstander, som bedømt av etterforskeren (f.eks. ustabil angina, ukontrollert eller symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvikt, korrigert QT-intervall av Frederica [QTcF]-forlengelse >500ms, elektrolyttforstyrrelser, etc. ), eller pasienter med medfødt lang QT-syndrom.
13. Kjent overfølsomhet overfor talazoparib eller pidnarulex eller noen av hjelpestoffene til talazoparib eller pidnarulex.

14. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV) 1/2. Serologi er kun nødvendig hvis det er klinisk mistanke om anamnese. HIV-infiserte (HIV1/2 antistoff-positive) pasienter kan delta hvis de oppfyller alle følgende kvalifikasjonskrav:

    • De må være på et antiretroviralt regime med bevis for minst to upåviselige virusmengder i løpet av de siste 6 månedene på samme kur; den siste ikke-detekterbare virusmengden må være innenfor de siste 12 ukene. De må ha et CD4-tall ≥250 celler/μl de siste 6 månedene på samme antiretrovirale regime og må ikke ha hatt et CD4-tall <200 celler/μl over de siste 2 årene, med mindre det ble ansett relatert til kreft- og/eller kjemoterapi-indusert benmargsundertrykkelse
    • For pasienter som har mottatt kjemoterapi i løpet av de siste 6 månedene, er et CD4-tall <250 celler/μl under kjemoterapi tillatt så lenge virusbelastningen ikke kunne påvises i samme behandlingsperiode
    • De må ha en uoppdagbar virusmengde og et CD4-tall ≥250 celler/μL innen 7 dager før syklus 1 dag 1
    • De må ikke motta profylaktisk behandling for en opportunistisk infeksjon og må ikke ha hatt en opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 6 månedene
15. Pasienter med aktiv eller ukontrollert infeksjon, inkludert hepatitt A, B eller C. MERK: Pasienter med kontrollert infeksjon på antibiotika eller soppdrepende terapi er kvalifisert, dvs. at pasienten skal være afebril i minst 72 timer og være hemodynamisk stabil.
16. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt eller annen systemisk terapi administrert innen 3 uker før syklus 1 dag 1.