Pidnarulex og Talazoparib hos patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatakræft (REPAIR)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være ≥18 år og skal have givet skriftligt informeret samtykke.
2. Histologisk bekræftet adenocarcinom i prostata uden neuroendokrin eller småcelledifferentiering.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1.
4. Patienter skal have haft mindst én tidligere behandlingslinje med taxan (docetaxel) kemoterapi enten i den hormonfølsomme eller kastratresistente indstilling, medmindre patienten anses for medicinsk uegnet til kemoterapi. Hvis en patient har fået docetaxel kemoterapi to gange, vil dette blive betragtet som én linje.
5. Patienter skal have udviklet sig på et andengenerations-androgenreceptor (AR) målrettet middel (f.eks. enzalutamid, abirateron og/eller apalutamid). Bestemmelse af sygdomsprogression på andengenerations AR-målrettet middel vil blive foretaget af den lokale efterforsker.

6. Patienter skal have progressiv sygdom (PD) for at komme ind i studiet. Dette er defineret af Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) som en af ​​følgende:

   • PSA-progression: minimum to stigende PSA-værdier fra en baseline-måling med et interval på ≥ 1 uge mellem hver måling.
   • Progression af blødt væv eller visceral sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST1.1) kriterier
   • Knogleprogression: ≥ 2 nye læsioner på knoglescanning
7. PSA-værdien ved screening bør være ≥ 5ng/ml for alle patienter, der er registreret i undersøgelsen.
8. Mindst 3 uger efter afslutning af operation eller strålebehandling før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Alle klinisk relevante følgesygdomme fra operationen eller strålebehandlingen skal være forbedret til grad 1 før cyklus 1 dag 1.
9. Tidligere kirurgisk orkiektomi eller kemisk kastration vedligeholdt på luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) analog (agonist eller antagonist). Patienter uden forudgående kirurgisk kastration skal i øjeblikket tage og villige til at fortsætte LHRH-analog (agonist eller antagonist) behandling under hele undersøgelsesbehandlingens varighed.
10. Serumtestosteronniveauer ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1.
11. Billeddannende tegn på metastatisk sygdom dokumenteret med enten knoglescanning eller computertomografi (CT) scanning.
12. Mindst 3 uger efter afslutning af prostatacancervaccinebehandling, strålebehandling eller systemisk terapi forud for cyklus 1 dag 1.
13. Patienter skal have en forventet levetid ≥ 24 uger.
14. Mandlige patienter skal bruge barriereprævention under behandlingen og i 3 måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet, når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder. Kvindelige partnere til mandlige patienter bør også bruge en yderst effektiv form for prævention.
15. Patienter skal være villige og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte vurderinger.

16. Patienterne skal have tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion dokumenteret inden for 7 dage før cyklus 1 dag 1, defineret som:

    • Hæmoglobin ≥100 g/L uafhængig af transfusioner (ingen røde blodlegemer (RBC) transfusion i de sidste 8 uger)
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,2 x109/L
    • Blodplader ≥120 x109/L
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN) undtagen for patienter med kendt Gilberts syndrom, hvor dette gælder for det konjugerede bilirubinniveau.
    • Aspartattransaminase (AST) og alanintransaminase (ALT) ≤2,5 x ULN, hvis der ikke er tegn på levermetastaser eller ≤5 x ULN i nærvær af levermetastaser.
    • Albumin ≥ 30 g/L
    • Tilstrækkelig nyrefunktion: patienter skal have kreatininclearance (CrCl) estimeret til ≥ 50 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen

Ekskluderingskriterier:

1. Omfattende marvsygdom defineret ved en "Super Scan" på knoglescintigrafi eller diffus marvsinfiltration på prostataspecifikt membranantigen (PSMA) positronemissionstomografi (PET).
2. Tidligere historie eller tilstedeværelse af hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet, hvis der ikke er nogen klinisk mistanke om historien.
3. Kirurgi eller strålebehandling inden for < 3 uger før cyklus 1 dag 1 (undtagen af ​​palliative årsager). Patienterne skal være kommet sig over virkningerne af enhver større operation.
4. Patienter med symptomatisk eller forestående ledningskompression, medmindre de er tilstrækkeligt behandlede og klinisk stabile i ≥ 4 uger.
5. Enhver tidligere eksponering for platin, poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) hæmmere, mitoxantron eller cyclophosphamid.
6. Ukontrolleret interaktuel sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel lungesygdom på høj Opløsning CT-scanning eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der sandsynligvis vil hæmme deltagelse og/eller compliance i undersøgelsen.
7. Vedvarende toksicitet (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 2) forårsaget af tidligere cancerbehandling, ekskl. alopeci.
8. Andre maligniteter inden for de foregående 2 år, der har en høj risiko for recidiv, bortset fra basalcelle, pladecellekarcinomer i huden, melanom in situ eller andre kræftformer, der sandsynligvis ikke vil gentage sig inden for 24 måneder.
9. Tidligere interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis.
10. Patienter med en historie eller kliniske træk, der tyder på myelodysplastisk syndrom (MDS)/akut myeloid leukæmi (AML).
11. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, eller med mave-tarmsygdomme, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
12. Hvileelektrokardiogram (EKG), der indikerer ukontrollerede, potentielt reversible hjertetilstande, som bedømt af investigator (f.eks. ustabil angina, ukontrolleret eller symptomatisk arytmi, kongestiv hjertesvigt, korrigeret QT-interval af Frederica [QTcF] forlængelse >500ms, elektrolytforstyrrelser, etc. ), eller patienter med medfødt langt QT-syndrom.
13. Kendt overfølsomhed over for talazoparib eller pidnarulex eller et eller flere af hjælpestofferne i talazoparib eller pidnarulex.

14. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV) 1/2. Serologi kun påkrævet, hvis der er klinisk mistanke om anamnese. HIV-inficerede (HIV1/2 antistof-positive) patienter kan deltage, hvis de opfylder alle følgende berettigelseskrav:

    • De skal være på et antiretroviralt regime med tegn på mindst to upåviselige virusbelastninger inden for de seneste 6 måneder på samme kur; den seneste upåviselige virusbelastning skal være inden for de seneste 12 uger. De skal have et CD4-tal ≥250 celler/μl over de sidste 6 måneder på samme antiretrovirale regime og må ikke have haft et CD4-tal <200 celler/μl over de seneste 2 år, medmindre det blev vurderet relateret til kræft- og/eller kemoterapi-induceret knoglemarvssuppression
    • For patienter, der har modtaget kemoterapi inden for de seneste 6 måneder, er et CD4-tal <250 celler/μl under kemoterapi tilladt, så længe virusbelastninger ikke kunne påvises i samme behandlingsperiode
    • De skal have en upåviselig virusmængde og et CD4-tal ≥250 celler/μL inden for 7 dage før cyklus 1 Dag 1
    • De må ikke i øjeblikket modtage profylaktisk behandling for en opportunistisk infektion og må ikke have haft en opportunistisk infektion inden for de seneste 6 måneder
15. Patienter med aktiv eller ukontrolleret infektion, herunder hepatitis A, B eller C. BEMÆRK: Patienter med kontrolleret infektion i antibiotika- eller svampedræbende behandling er kvalificerede, dvs. patienten skal være afebril i mindst 72 timer og være hæmodynamisk stabil.
16. Deltagelse i et andet klinisk studie med et forsøgsprodukt eller en anden systemisk terapi administreret inden for 3 uger før cyklus 1 dag 1.