Pidnarulex e Talazoparib in pazienti con carcinoma prostatico resistente alla castrazione metastatico (REPAIR)

Criterio di inclusione:

1. Il paziente deve avere ≥18 anni di età e deve aver fornito il consenso informato scritto.
2. Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente senza differenziazione neuroendocrina o a piccole cellule.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. I pazienti devono aver ricevuto almeno una precedente linea di trattamento chemioterapico con taxano (docetaxel) in un ambiente sensibile agli ormoni o resistente alla castrazione, a meno che il paziente non sia ritenuto clinicamente non idoneo alla chemioterapia. Se un paziente è stato sottoposto a chemioterapia con docetaxel due volte, questa sarà considerata una linea.
5. I pazienti devono essere progrediti con un agente mirato al recettore degli androgeni (AR) di seconda generazione (ad es. enzalutamide, abiraterone e/o apalutamide). La determinazione della progressione della malattia sull'agente mirato AR di seconda generazione sarà effettuata dallo sperimentatore locale.

6. I pazienti devono avere una malattia progressiva (PD) per l'ingresso nello studio. Questo è definito dal Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) come uno dei seguenti:

   • Progressione del PSA: minimo due valori di PSA in aumento da una misurazione basale con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna misurazione.
   • Progressione della malattia dei tessuti molli o viscerali secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST1.1) criteri
   • Progressione ossea: ≥ 2 nuove lesioni alla scintigrafia ossea
7. Il valore del PSA allo screening deve essere ≥ 5 ng/ml per tutti i pazienti registrati nello studio.
8. Almeno 3 settimane dal completamento dell'intervento chirurgico o della radioterapia prima di iniziare il trattamento in studio. Eventuali sequele clinicamente rilevanti derivanti dall'intervento chirurgico o dalla radioterapia devono essere migliorate al Grado 1 prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
9. Precedente orchiectomia chirurgica o castrazione chimica mantenuta su un analogo dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) (agonista o antagonista). I pazienti senza precedente castrazione chirurgica devono essere attualmente in trattamento e disposti a continuare la terapia con analoghi dell'LHRH (agonisti o antagonisti) per tutta la durata del trattamento in studio.
10. Livelli sierici di testosterone ≤ 50 ng/dL (≤ 1,75 nmol/L) entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
11. Evidenza di imaging di malattia metastatica documentata con scintigrafia ossea o tomografia computerizzata (TC).
12. Almeno 3 settimane dal completamento della terapia vaccinale contro il cancro alla prostata, radioterapia o terapia sistemica prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
13. I pazienti devono avere un'aspettativa di vita ≥ 24 settimane.
14. I pazienti di sesso maschile devono usare contraccettivi di barriera durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio quando hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile. Anche le partner di sesso femminile di pazienti di sesso maschile dovrebbero utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace.
15. I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compresi i trattamenti e le valutazioni programmate.

16. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità midollare, epatica e renale documentata entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, definita come:

    • Emoglobina ≥100 g/L indipendentemente dalle trasfusioni (nessuna trasfusione di globuli rossi (RBC) nelle ultime 8 settimane)
    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,2 x109/L
    • Piastrine ≥120 x109/L
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert nota in cui ciò si applica al livello di bilirubina coniugata.
    • Aspartato transaminasi (AST) e alanina transaminasi (ALT) ≤2,5 x ULN se non vi è evidenza di metastasi epatiche o ≤5 x ULN in presenza di metastasi epatiche.
    • Albumina ≥ 30 g/L
    • Funzionalità renale adeguata: i pazienti devono avere una clearance della creatinina (CrCl) stimata di ≥ 50 mL/min utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault

Criteri di esclusione:

1. Malattia midollare estesa definita da una "Super Scan" sulla scintigrafia ossea o infiltrazione midollare diffusa su tomografia a emissione di positroni (PET) dell'antigene di membrana prostatico specifico (PSMA).
2. Storia precedente o presenza di metastasi cerebrali o metastasi leptomeningee. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali se non vi è alcun sospetto clinico nell'anamnesi.
3. Chirurgia o radioterapia entro <3 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1 (eccetto per motivi palliativi). I pazienti devono essersi ripresi dagli effetti di qualsiasi intervento chirurgico importante.
4. Pazienti con compressione midollare sintomatica o imminente, a meno che non siano adeguatamente trattati e clinicamente stabili per ≥ 4 settimane.
5. Qualsiasi precedente esposizione a platino, inibitori della poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP), mitoxantrone o ciclofosfamide.
6. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare interstiziale estesa su Alto Risoluzione Scansione TC o malattia psichiatrica/situazioni sociali che potrebbero ostacolare la partecipazione e/o la compliance allo studio.
7. Tossicità persistenti (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado 2) causate da precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia.
8. Altri tumori maligni nei 2 anni precedenti che hanno un alto rischio di recidiva diversi dai carcinomi a cellule basali, a cellule squamose della pelle, melanoma in situ o altri tumori che difficilmente si ripresenteranno entro 24 mesi.
9. Storia precedente di malattia polmonare interstiziale o polmonite non infettiva.
10. Pazienti con anamnesi o caratteristiche cliniche suggestive di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML).
11. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale o con disturbi gastrointestinali che potrebbero interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
12. Elettrocardiogramma a riposo (ECG) che indica condizioni cardiache non controllate, potenzialmente reversibili, come giudicato dallo sperimentatore (ad esempio, angina instabile, aritmia incontrollata o sintomatica, insufficienza cardiaca congestizia, intervallo QT corretto da Frederica [QTcF] prolungamento > 500 ms, disturbi elettrolitici, ecc. ), o pazienti con sindrome del QT lungo congenita.
13. Ipersensibilità nota a talazoparib o pidnarulex o ad uno qualsiasi degli eccipienti di talazoparib o pidnarulex.

14. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti che sono noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1/2. Sierologia richiesta solo se vi è sospetto clinico sull'anamnesi. I pazienti con infezione da HIV (anticorpo HIV1/2 positivo) possono partecipare se soddisfano tutti i seguenti requisiti di idoneità:

    • Devono essere in regime antiretrovirale con evidenza di almeno due cariche virali non rilevabili negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime; la carica virale non rilevabile più recente deve essere nelle ultime 12 settimane Devono avere una conta dei CD4 ≥250 cellule/μL negli ultimi 6 mesi con lo stesso regime antiretrovirale e non devono aver avuto una conta dei CD4 <200 cellule/μL oltre negli ultimi 2 anni, a meno che non sia stato ritenuto correlato al cancro e/o alla soppressione del midollo osseo indotta dalla chemioterapia
    • Per i pazienti che hanno ricevuto la chemioterapia negli ultimi 6 mesi, è consentita una conta di CD4 <250 cellule/μl durante la chemioterapia, purché la carica virale non sia stata rilevabile durante lo stesso periodo di trattamento
    • Devono avere una carica virale non rilevabile e una conta di CD4 ≥250 cellule/μL entro 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1
    • Non devono essere attualmente sottoposti a terapia profilattica per un'infezione opportunistica e non devono aver avuto un'infezione opportunistica negli ultimi 6 mesi
15. Pazienti con infezione attiva o non controllata, inclusa l'epatite A, B o C. NOTA: i pazienti con infezione controllata in terapia antibiotica o antimicotica sono idonei, ovvero il paziente deve essere afebbrile per almeno 72 ore ed essere emodinamicamente stabile.
16. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale o un'altra terapia sistemica somministrata entro 3 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.