Пиднарулекс и талазопариб у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (REPAIR)

Критерии включения:

1. Пациент должен быть ≥18 лет и должен предоставить письменное информированное согласие.
2. Гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы без нейроэндокринной или мелкоклеточной дифференцировки.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1.
4. Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую линию химиотерапии таксаном (доцетакселом) либо в гормоночувствительных, либо в кастрационно-резистентных условиях, за исключением случаев, когда пациент считается непригодным для химиотерапии с медицинской точки зрения. Если пациент прошел курс химиотерапии доцетакселом дважды, это будет считаться одной линией.
5. Пациенты должны были прогрессировать на таргетном агенте рецептора андрогена (AR) второго поколения (например, энзалутамид, абиратерон и/или апалутамид). Определение прогрессирования заболевания на целевом агенте AR второго поколения будет производиться местным исследователем.

6. Для включения в исследование у пациентов должно быть прогрессирующее заболевание (PD). Это определяется Рабочей группой 3 по раку простаты (PCWG3) как любое из следующего:

   • Прогрессирование ПСА: как минимум два повышения значений ПСА по сравнению с исходным измерением с интервалом ≥ 1 недели между каждым измерением.
   • Прогрессирование заболевания мягких тканей или внутренних органов в соответствии с критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST1.1) критерии
   • Костная прогрессия: ≥ 2 новых очагов при сканировании костей
7. Значение ПСА при скрининге должно быть ≥ 5 нг/мл для всех пациентов, зарегистрированных в исследовании.
8. Не менее 3 недель после завершения хирургического вмешательства или лучевой терапии до начала исследуемого лечения. Любые клинически значимые последствия хирургического вмешательства или лучевой терапии должны улучшиться до степени 1 до 1-го дня цикла 1.
9. Предшествующая хирургическая орхиэктомия или химическая кастрация, поддерживающая аналог лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (LHRH) (агонист или антагонист). Пациенты без предшествующей хирургической кастрации должны в настоящее время принимать аналоги ЛГРГ (агонисты или антагонисты) и желать их продолжать в течение всего периода лечения.
10. Уровень тестостерона в сыворотке ≤ 50 нг/дл (≤ 1,75 нмоль/л) в течение 28 дней до цикла 1, день 1.
11. Визуализирующие доказательства метастатического заболевания, подтвержденные либо сканированием костей, либо компьютерной томографией (КТ).
12. Не менее 3 недель после завершения вакцинотерапии рака предстательной железы, лучевой терапии или системной терапии до цикла 1, день 1.
13. Ожидаемая продолжительность жизни пациентов должна быть ≥ 24 недель.
14. Пациенты мужского пола должны использовать барьерную контрацепцию во время лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата при половом акте с женщиной детородного возраста. Женские партнеры пациентов мужского пола также должны использовать высокоэффективную форму контрацепции.
15. Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые обследования.

16. Пациенты должны иметь адекватную функцию костного мозга, печени и почек, подтвержденную в течение 7 дней до цикла 1, день 1, определяемый как:

    • Гемоглобин ≥100 г/л независимо от переливаний (отсутствие переливаний эритроцитов за последние 8 недель)
    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,2 x109/л
    • Тромбоциты ≥120 x109/л
    • Общий билирубин ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), за исключением пациентов с известным синдромом Жильбера, где это относится к уровню конъюгированного билирубина.
    • Аспартаттрансаминаза (АСТ) и аланинтрансаминаза (АЛТ) ≤2,5 х ВГН, если нет признаков метастазирования в печень, или ≤5 х ВГН при наличии метастазов в печени.
    • Альбумин ≥ 30 г/л
    • Адекватная функция почек: у пациентов должен быть клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.

Критерий исключения:

1. Обширное поражение костного мозга, определяемое с помощью «Суперсканирования» при сцинтиграфии костей или диффузной инфильтрации костного мозга при позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с антигеном специфической мембраны простаты (ПСМА).
2. Предыдущая история или наличие метастазов в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется, если нет клинических подозрений в анамнезе.
3. Хирургическое вмешательство или лучевая терапия менее чем за 3 недели до 1-го дня цикла 1 (за исключением паллиативных причин). Пациенты должны оправиться от последствий любой крупной операции.
4. Пациенты с симптоматической или угрожающей компрессией пуповины, если они не получают адекватного лечения и не являются клинически стабильными в течение ≥ 4 недель.
5. Любое предшествующее воздействие препаратов платины, ингибиторов поли(АДФ-рибоза) полимеразы (PARP), митоксантрона или циклофосфамида.
6. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемый большой судорожный синдром, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное заболевание легких на высоком уровне. Разрешение КТ или психического заболевания/социальных ситуаций, которые могут препятствовать участию и/или соблюдению требований в исследовании.
7. Стойкая токсичность (Общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] Grade 2), вызванная предыдущей противораковой терапией, за исключением алопеции.
8. Другие злокачественные новообразования в течение предыдущих 2 лет, которые имеют высокий риск рецидива, кроме базальноклеточного, плоскоклеточного рака кожи, меланомы in situ или других видов рака, рецидив которых маловероятен в течение 24 месяцев.
9. Наличие в анамнезе интерстициального заболевания легких или неинфекционного пневмонита.
10. Пациенты с анамнезом или клиническими признаками, указывающими на миелодиспластический синдром (МДС)/острый миелоидный лейкоз (ОМЛ).
11. Пациенты, неспособные глотать лекарства, принимаемые перорально, или с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
12. Электрокардиограмма в покое (ЭКГ), указывающая на неконтролируемые, потенциально обратимые сердечные заболевания, по оценке исследователя (например, нестабильная стенокардия, неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность, скорректированный интервал QT по Фредерике [QTcF], удлинение > 500 мс, электролитные нарушения и т. д. ) или пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT.
13. Известная гиперчувствительность к талазопарибу или пиднарулексу или любому из вспомогательных веществ талазопариба или пиднарулекса.

14. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, о которых известно, что они являются серологически положительными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) 1/2. Серологическое исследование требуется только при наличии клинических подозрений в анамнезе. ВИЧ-инфицированные (положительные на антитела к ВИЧ1/2) пациенты могут участвовать, если они отвечают всем следующим требованиям приемлемости:

    • Они должны получать антиретровирусную терапию с доказательствами как минимум двух случаев неопределяемой вирусной нагрузки в течение последних 6 месяцев при применении одной и той же схемы; самая последняя неопределяемая вирусная нагрузка должна быть в течение последних 12 недель У них должно быть количество CD4 ≥250 клеток/мкл за последние 6 месяцев на одном и том же антиретровирусном режиме, и количество CD4 не должно быть <200 клеток/мкл за последние 6 месяцев последние 2 года, если только это не было сочтено связанным с раком и/или подавлением костного мозга, вызванным химиотерапией
    • Для пациентов, получавших химиотерапию в течение последних 6 месяцев, разрешено количество CD4 <250 клеток/мкл во время химиотерапии, если вирусная нагрузка не определялась в течение того же периода лечения.
    • У них должна быть неопределяемая вирусная нагрузка и количество CD4 ≥250 клеток/мкл в течение 7 дней до цикла 1. День 1.
    • Они не должны в настоящее время получать профилактическую терапию оппортунистической инфекции и не должны переносить оппортунистическую инфекцию в течение последних 6 месяцев.
15. Пациенты с активной или неконтролируемой инфекцией, включая гепатиты A, B или C. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с контролируемой инфекцией, получающие антибиотикотерапию или противогрибковую терапию, имеют право на участие, т. е. у пациента не должно быть лихорадки в течение не менее 72 часов и гемодинамически стабильной.
16. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом или другой системной терапией, назначаемой в течение 3 недель до 1-го дня цикла 1.