Mosunetuzumab in combinatie met op platina gebaseerde salvage-chemotherapie bij patiënten die in aanmerking komen voor autologe stamceltransplantatie met recidiverend/refractair agressief B-cellymfoom

Inclusiecriteria:

• Diagnose van diffuus groot, hooggradig of getransformeerd B-cellymfoom of folliculair lymfoom graad 3B dat refractair is voor of is teruggevallen na anti-CD20 mAb plus anthracycline-bevattende combinatiechemotherapie. Een biopsie direct voorafgaand aan inschrijving is niet verplicht.
• Moet ten minste één maar niet meer dan twee eerdere lijnen van systemische behandeling hebben ondergaan die conventionele cytotoxische chemotherapie voor lymfoom bevatten. Conventionele cytotoxische chemotherapie met of zonder een anti-CD20 mAb voor eerdere/onderliggende indolente NHL (met of zonder onderhoud/langdurig gebruik rituximab) telt als één lijn van systemische therapie.
• Van plan om autologe stamceltransplantatie te ondergaan na op platina gebaseerde salvage-chemotherapie.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Adequate hematologische functie (tenzij als gevolg van onderliggend lymfoom volgens de onderzoeker), als volgt gedefinieerd:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.000/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 75.000/mL zonder bloedplaatjestransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab
  • Hemoglobine ≥ 8 g/dl zonder transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab

• Patiënten met uitgebreide beenmergbetrokkenheid door lymfoom en/of ziektegerelateerde cytopenieën (bijv. immuuntrombocytopenie) kunnen worden ingeschreven als aan de volgende criteria wordt voldaan:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 500/mcl
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 50.000/mcl zonder bloedplaatjestransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab
  • Geen transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis mounetuzumab

• Normale laboratoriumwaarden:

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN (of ≤ 3 x IULN voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Serumcreatinine ≤ 1,5 x IULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min volgens Cockcroft-Gault
• De effecten van mounetuzumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (zoals gedefinieerd in het protocol) voorafgaand aan deelname aan de studie, voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab. In het bijzonder moeten vrouwen abstinent blijven of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab, indien van toepassing. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen. Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van de onderzoeksbehandeling en gedurende 3 maanden na de laatste dosis mosunetuzumab.
• Bekwaamheid om te begrijpen en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende geschiedenis van tijdens de behandeling optredende immuungerelateerde bijwerkingen geassocieerd met eerdere immunotherapeutische middelen.
• Bekende voorgeschiedenis van macrofaagactiveringssyndroom (MAS) of hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).
• Eerdere autologe of allogene stamceltransplantatie.
• Behandeling met radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis mosunetuzumab (anders moet er één meetbare laesie buiten het bestralingsveld overblijven).
• Eerdere behandeling met CAR-T-celtherapie binnen 6 maanden na de eerste dosis mosunetuzumab.
• Elke voorgeschiedenis van lymfomateuze betrokkenheid van het CZS. Opmerking: Als CSF-onderzoeken via lumbale punctie en/of neuroimaging worden uitgevoerd naar goeddunken van de arts om betrokkenheid van het CZS uit te sluiten gezien actieve CZS-tekenen of -symptomen, moeten deze beoordelingen binnen 6 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving worden voltooid. Er zijn geen beperkingen wat betreft de timing van CSF-onderzoeken via lumbale punctie en/of neuroimaging die worden uitgevoerd voor routinestadiëring van patiënten zonder CZS-tekenen of -symptomen, of indien uitgevoerd om redenen die geen verband houden met lymfoomevaluatie.
• Huidige of recente geschiedenis (in de afgelopen 6 maanden) van klinisch relevante ziekte of pathologie van het CZS, zoals beroerte, epilepsie, vasculitis van het CZS of neurodegeneratieve ziekte.
• Klinisch significante toxiciteit (anders dan alopecia) van eerdere behandeling die niet is verminderd tot graad ≤ 1 volgens NCI CTCAE v 5.0 vóór dag 1 van cyclus 1.
• Behandeling met systemische immunosuppressiva, inclusief maar niet beperkt tot prednison (> 20 mg), azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen binnen 2 weken voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1.

Opmerking: het gebruik van inhalatiecorticosteroïden, mineralocorticoïden voor de behandeling van orthostatische hypotensie en een enkele dosis dexamethason voor misselijkheid of B-symptomen is toegestaan.

• Geschiedenis van solide orgaantransplantatie.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reactie op gehumaniseerde, chimere of muriene monoklonale antilichamen (mAbs).
• Bekende overgevoeligheid voor biofarmaceutica geproduceerd in CHO-cellen of voor een bestanddeel van de formulering van mosunetuzumab, inclusief mannitol.
• Voorgeschiedenis van erythema multiforme, huiduitslag graad ≥ 3 of blaarvorming na eerdere behandeling met immunomodulerende derivaten.
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel- of andere infectie, of een ernstige infectie-episode die behandeling met IV-antibiotica vereist binnen 1 week na dag 1 van cyclus 1.
• Bekende of vermoede chronisch actieve infectie met het Epstein-Barr-virus (EBV).
• Klinisch significante voorgeschiedenis van leverziekte, waaronder virale of andere hepatitis, of cirrose.

• Actieve hepatitis B-infectie:

  *Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-negatief en hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb)-positief zijn, moeten negatief zijn voor hepatitis B-virus (HBV)-polymerasekettingreactie (PCR) om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.

• Actieve hepatitis C-infectie:

  *Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) moeten door PCR negatief zijn voor HCV om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek.

• Bekende voorgeschiedenis van positieve status van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
• Geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
• Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de studiebehandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de studie:
• Patiënten mogen geen levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist®) krijgen tijdens de studiebehandeling of na de laatste dosis totdat de B-cellen weer normaal zijn.

• Andere maligniteiten die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten kunnen beïnvloeden, met uitzondering van de volgende:

  • Een van de volgende maligniteiten die eerder curatief zijn behandeld: carcinoma in situ van de cervix, ductaal carcinoom in situ van de borst met een goede prognose, basale of plaveiselcelkanker.
  • Stadium I melanoom, laaggradige, gelokaliseerde prostaatkanker in een vroeg stadium, of enige andere eerder behandelde maligniteit die in remissie is zonder behandeling gedurende meer dan 2 jaar voorafgaand aan inschrijving.
• Actieve auto-immuunziekte die behandeling vereist.

• Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, myocarditis, interstitiële longziekte (idiopathisch, auto-immuun of door geneesmiddelen geïnduceerd), pneumonitis (auto-immuun of door geneesmiddelen geïnduceerd), myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis:

  • Patiënten met een verre voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of goed onder controle gehouden auto-immuunziekte, met een behandelingsvrij interval van immunosuppressieve therapie gedurende 12 maanden, kunnen in aanmerking komen voor deelname als de onderzoeker het als veilig beoordeelt.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking.
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van ziektegerelateerde immuuntrombocytopenische purpura of auto-immune hemolytische anemie kunnen in aanmerking komen.
• Bewijs van een significante, ongecontroleerde bijkomende ziekte die de naleving van het protocol of de interpretatie van resultaten zou kunnen beïnvloeden, inclusief, maar niet beperkt tot, significante cardiovasculaire ziekte (bijv. New York Heart Association klasse III of IV hartziekte, myocardinfarct binnen de voorgaande 6 maanden, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris) of significante longziekte (zoals obstructieve longziekte of een voorgeschiedenis van bronchospasme).
• Grote chirurgische ingreep anders dan voor diagnose binnen 28 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1 of anticipatie op een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek.

• Zwanger of lacterend of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek:

  *Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten één negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben (minimale gevoeligheid, 25 mIU/ml) binnen zeven dagen na cyclus 1 dag 1.

• Elke ernstige medische aandoening of afwijking in klinische laboratoriumtests die, naar het oordeel van de onderzoeker, veilige deelname en voltooiing van de studie door de patiënt in de weg staat, of die de naleving van het protocol of de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden.