Mosunetuzumab en combinación con quimioterapia de rescate a base de platino en pacientes elegibles para trasplante autólogo de células madre con linfoma de células B agresivo en recaída o refractario

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes, de alto grado o transformado o linfoma folicular de grado 3B que es refractario o ha recaído después de anti-CD20 mAb más quimioterapia combinada que contiene antraciclina. Una biopsia inmediatamente antes de la inscripción no es obligatoria.
• Debe haber recibido al menos una pero no más de dos líneas previas de tratamiento sistémico que contenga quimioterapia citotóxica convencional para el linfoma. La quimioterapia citotóxica convencional con o sin un mAb anti-CD20 para el LNH indolente previo/subyacente (con o sin mantenimiento/uso prolongado de rituximab) contará como una línea de terapia sistémica.
• Planificación para someterse a un trasplante autólogo de células madre después de la quimioterapia de rescate basada en platino.
• Al menos 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG ≤ 2

• Función hematológica adecuada (a menos que se deba a un linfoma subyacente según el investigador), definida de la siguiente manera:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/mcL
  • Plaquetas ≥ 75 000/mcL sin transfusión de plaquetas en los 14 días anteriores a la primera dosis de mosunetuzumab
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL sin transfusión de glóbulos rojos dentro de los 7 días previos a la primera dosis de mosunetuzumab

• Los pacientes con afectación extensa de la médula ósea por linfoma y/o citopenias relacionadas con la enfermedad (p. ej., trombocitopenia inmunitaria) pueden inscribirse si se cumplen los siguientes criterios:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 500/mcL
  • Recuento de plaquetas ≥ 50 000/mcL sin transfusión de plaquetas en los 14 días anteriores a la primera dosis de mosunetuzumab
  • Sin transfusión de glóbulos rojos en los 7 días anteriores a la primera dosis de mosunetuzumab

• Valores normales de laboratorio:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x IULN (o ≤ 3 x IULN para pacientes con síndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x NIU
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min por Cockcroft-Gault
• Se desconocen los efectos de mosunetuzumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (como se define en el protocolo) antes de ingresar al estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la dosis final de mosunetuzumab. Específicamente, las mujeres deben permanecer abstinentes o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año durante el período de tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la dosis final de mosunetuzumab, según corresponda. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración del tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la dosis final de mosunetuzumab.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes conocidos de eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario emergentes del tratamiento asociados con agentes inmunoterapéuticos anteriores.
• Antecedentes conocidos de síndrome de activación de macrófagos (MAS) o linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH).
• Trasplante previo de células madre autólogo o alogénico.
• Tratamiento con radioterapia en las 2 semanas previas a la primera dosis de mosunetuzumab (de lo contrario, debe quedar una lesión medible fuera del campo de radiación).
• Tratamiento previo con terapia de células CAR-T dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de mosunetuzumab.
• Cualquier antecedente de afectación linfomatosa del SNC. Nota: si se realizan estudios de LCR a través de punción lumbar y/o neuroimagen según el criterio del médico para descartar la participación del SNC dados los signos o síntomas activos del SNC, estas evaluaciones deben completarse dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción en el estudio. No hay restricciones en el momento de los estudios de LCR mediante punción lumbar y/o neuroimágenes realizados para la estadificación de rutina de pacientes sin signos o síntomas del SNC, o si se realizan por razones no relacionadas con la evaluación del linfoma.
• Antecedentes actuales o recientes (dentro de los últimos 6 meses) de enfermedad o patología clínicamente relevante del SNC, como accidente cerebrovascular, epilepsia, vasculitis del SNC o enfermedad neurodegenerativa.
• Toxicidad clínicamente significativa (aparte de la alopecia) del tratamiento anterior que no se ha resuelto a un grado ≤ 1 según NCI CTCAE v 5.0 antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos, incluidos, entre otros, prednisona (> 20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral en las 2 semanas previas al Día 1 del Ciclo 1.

Nota: Se permite el uso de corticosteroides inhalados, mineralocorticoides para el tratamiento de la hipotensión ortostática y dexametasona en dosis única para las náuseas o los síntomas B.

• Historia del trasplante de órgano sólido.
• Antecedentes de reacción alérgica o anafiláctica grave a anticuerpos monoclonales (mAb) humanizados, quiméricos o murinos.
• Hipersensibilidad conocida a los productos biofarmacéuticos producidos en las células CHO o cualquier componente de la formulación de mosunetuzumab, incluido el manitol.
• Antecedentes de eritema multiforme, exantema de grado ≥ 3 o formación de ampollas tras un tratamiento previo con derivados inmunomoduladores.
• Infecciones bacterianas, virales, fúngicas o de otro tipo activas conocidas, o cualquier episodio importante de infección que requiera tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de 1 semana del Día 1 del Ciclo 1.
• Infección crónica activa conocida o sospechada por el virus de Epstein-Barr (EBV).
• Antecedentes clínicamente significativos de enfermedad hepática, incluidas hepatitis virales o de otro tipo, o cirrosis.

• Infección por hepatitis B activa:

  *Los pacientes que son negativos para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) deben ser negativos para la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del virus de la hepatitis B (VHB) para ser elegibles para participar en el estudio.

• Infección por hepatitis C activa:

  *Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) deben tener resultados negativos para el VHC mediante PCR para poder participar en el estudio.

• Antecedentes conocidos de estado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio:
• Los pacientes no deben recibir vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMist®) mientras reciben el tratamiento del estudio o después de la última dosis hasta que las células B se recuperen a los rangos normales.

• Otras neoplasias malignas que puedan afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, con excepción de las siguientes:

  • Cualquiera de las siguientes neoplasias malignas previamente tratadas de forma curativa: carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma ductal in situ de mama de buen pronóstico, cáncer de piel de células basales o de células escamosas.
  • Melanoma en etapa I, cáncer de próstata localizado en etapa temprana de bajo grado o cualquier otra neoplasia maligna previamente tratada que haya estado en remisión sin tratamiento durante más de 2 años antes de la inscripción.
• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento.

• Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, miocarditis, enfermedad pulmonar intersticial (idiopática, autoinmune o inducida por medicamentos), neumonitis (autoinmune o inducida por medicamentos), miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, reumatoide artritis, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis:

  • Los pacientes con antecedentes remotos o enfermedad autoinmune bien controlada, con un intervalo sin tratamiento de la terapia inmunosupresora durante 12 meses pueden ser elegibles para inscribirse si el investigador los considera seguros.
  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica inmune relacionada con la enfermedad o anemia hemolítica autoinmune pueden ser elegibles.
• Evidencia de cualquier enfermedad concomitante significativa no controlada que pudiera afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados, incluidas, entre otras, enfermedades cardiovasculares significativas (p. ej., enfermedad cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, infarto de miocardio en los 6 últimos meses, arritmia inestable o angina inestable) o enfermedad pulmonar significativa (como enfermedad pulmonar obstructiva o antecedentes de broncoespasmo).
• Procedimiento de cirugía mayor que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 o anticipación de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio.

• Embarazada o en período de lactancia o con intención de quedar embarazada durante el estudio:

  *Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero (sensibilidad mínima, 25 mUI/mL) dentro de los siete días del Ciclo 1 Día 1.

• Cualquier condición médica grave o anomalía en las pruebas de laboratorio clínico que, a juicio del investigador, impida la participación segura del paciente y la finalización del estudio, o que pueda afectar el cumplimiento del protocolo o la interpretación de los resultados.