Mosunetuzumabe em combinação com quimioterapia de resgate à base de platina em pacientes elegíveis para transplante autólogo de células-tronco com linfoma de células B agressivo recidivante/refratário

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de linfoma difuso de células B grandes, de alto grau ou transformadas ou linfoma folicular grau 3B que é refratário ou recidivou após mAb anti-CD20 mais quimioterapia combinada contendo antraciclina. Uma biópsia imediatamente antes da inscrição não é obrigatória.
• Deve ter recebido pelo menos uma, mas não mais do que duas linhas anteriores de tratamento sistêmico contendo quimioterapia citotóxica convencional para linfoma. A quimioterapia citotóxica convencional com ou sem um mAb anti-CD20 para LNH indolente anterior/subjacente (com ou sem manutenção/rituximabe de uso prolongado) contará como uma linha de terapia sistêmica.
• Planejamento para se submeter a transplante autólogo de células-tronco após quimioterapia de resgate à base de platina.
• Pelo menos 18 anos de idade.
• Status de desempenho ECOG ≤ 2

• Função hematológica adequada (a menos que devido a linfoma subjacente pelo investigador), definida da seguinte forma:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.000/mcL
  • Plaquetas ≥ 75.000/mcL sem transfusão de plaquetas 14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumabe
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL sem transfusão de hemácias nos 7 dias anteriores à primeira dose de mosunetuzumabe

• Pacientes com envolvimento extenso da medula óssea por linfoma e/ou citopenias relacionadas à doença (por exemplo, trombocitopenia imune) podem ser inscritos se os seguintes critérios forem atendidos:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 500/mcL
  • Contagem de plaquetas ≥ 50.000/mcL sem transfusão de plaquetas 14 dias antes da primeira dose de mosunetuzumabe
  • Nenhuma transfusão de glóbulos vermelhos dentro de 7 dias antes da primeira dose de mosunetuzumabe

• Valores laboratoriais normais:

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x IULN (ou ≤ 3 x IULN para pacientes com síndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min por Cockcroft-Gault
• Os efeitos de mosunetuzumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esse motivo, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (conforme definido no protocolo) antes da entrada no estudo, durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a dose final de mosunetuzumabe. Especificamente, as mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por 3 meses após a dose final de mosunetuzumabe, conforme aplicável. Caso uma mulher engravide ou suspeite estar grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo com uma parceira com potencial para engravidar ou parceira grávida também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante o tratamento do estudo e por 3 meses após a dose final de mosunetuzumabe.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB.

Critério de exclusão:

• História conhecida de eventos adversos imunitários emergentes do tratamento associados a agentes imunoterapêuticos anteriores.
• História conhecida de síndrome de ativação de macrófagos (MAS) ou linfo-histiocitose hemofagocítica (HLH).
• Transplante prévio de células-tronco autólogas ou alogênicas.
• Tratamento com radioterapia dentro de 2 semanas antes da primeira dose de mosunetuzumabe (caso contrário, uma lesão mensurável fora do campo de radiação deve permanecer).
• Tratamento prévio com terapia de células CAR-T dentro de 6 meses após a primeira dose de mosunetuzumabe.
• Qualquer história de envolvimento linfomatoso do SNC. Nota: Se os estudos do LCR por punção lombar e/ou neuroimagem forem realizados a critério do médico para descartar o envolvimento do SNC devido a sinais ou sintomas ativos do SNC, essas avaliações devem ser concluídas até 6 semanas antes da inscrição no estudo. Não há restrições quanto ao momento dos estudos do LCR por punção lombar e/ou neuroimagem realizados para estadiamento de rotina de pacientes sem sinais ou sintomas do SNC, ou se realizados por motivos não relacionados à avaliação do linfoma.
• Histórico atual ou recente (nos últimos 6 meses) de doença ou patologia clinicamente relevante do SNC, como acidente vascular cerebral, epilepsia, vasculite do SNC ou doença neurodegenerativa.
• Toxicidade clinicamente significativa (exceto alopecia) do tratamento anterior que não foi resolvido para grau ≤ 1 por NCI CTCAE v 5.0 antes do Dia 1 do Ciclo 1.
• Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos, incluindo, entre outros, prednisona (> 20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral dentro de 2 semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.

Nota: É permitido o uso de corticosteroides inalatórios, mineralocorticoides para o manejo da hipotensão ortostática e dexametasona em dose única para náuseas ou sintomas B.

• História do transplante de órgãos sólidos.
• História de reação alérgica ou anafilática grave a anticorpos monoclonais (mAbs) humanizados, quiméricos ou murinos.
• Hipersensibilidade conhecida a biofármacos produzidos em células CHO ou a qualquer componente da formulação de mosunetuzumab, incluindo manitol.
• História de eritema multiforme, erupção cutânea de grau ≥ 3 ou formação de bolhas após tratamento anterior com derivados imunomoduladores.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica ou outra infecção ativa conhecida, ou qualquer episódio importante de infecção que exija tratamento com antibióticos IV dentro de 1 semana do Dia 1 do Ciclo 1.
• Infecção crônica ativa conhecida ou suspeita pelo vírus Epstein-Barr (EBV).
• História clinicamente significativa de doença hepática, incluindo hepatite viral ou outra, ou cirrose.

• Infecção por hepatite B ativa:

  *Pacientes que são negativos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e positivos para o anticorpo central da hepatite B (HBcAb) devem ser negativos para a reação em cadeia da polimerase (PCR) do vírus da hepatite B (HBV) para serem elegíveis para participação no estudo.

• Infecção ativa por hepatite C:

  *Os pacientes que são positivos para o anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) devem ser negativos para o HCV por PCR para serem elegíveis para participação no estudo.

• História conhecida de status positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• História de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo:
• Os pacientes não devem receber vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) durante o tratamento do estudo ou após a última dose até a recuperação das células B aos intervalos normais.

• Outra malignidade que possa afetar o cumprimento do protocolo ou a interpretação dos resultados, com exceção do seguinte:

  • Qualquer uma das seguintes malignidades previamente tratadas de forma curativa: carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ de bom prognóstico da mama, câncer de pele de células basais ou escamosas.
  • Melanoma de estágio I, câncer de próstata localizado em estágio inicial de baixo grau ou qualquer outra malignidade tratada anteriormente que esteja em remissão sem tratamento por > 2 anos antes da inscrição.
• Doença autoimune ativa que requer tratamento.

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miocardite, doença pulmonar intersticial (idiopática, autoimune ou induzida por drogas), pneumonite (autoimune ou induzida por drogas), miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, reumatóide artrite, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite:

  • Pacientes com história remota ou doença autoimune bem controlada, com um intervalo sem tratamento da terapia imunossupressora por 12 meses podem ser elegíveis para inscrição se considerados seguros pelo investigador.
  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com história de púrpura trombocitopênica imune relacionada à doença ou anemia hemolítica autoimune podem ser elegíveis.
• Evidência de qualquer doença concomitante significativa e não controlada que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados, incluindo, entre outros, doença cardiovascular significativa (por exemplo, doença cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável ou angina instável) ou doença pulmonar significativa (como doença pulmonar obstrutiva ou história de broncoespasmo).
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 ou antecipação de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo.

• Grávida ou lactante ou com intenção de engravidar durante o estudo:

  *Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima, 25 mIU/mL) dentro de sete dias do Ciclo 1 Dia 1.

• Qualquer condição médica grave ou anormalidade nos testes laboratoriais clínicos que, no julgamento do investigador, impeça a participação segura do paciente e a conclusão do estudo, ou que possa afetar a conformidade com o protocolo ou a interpretação dos resultados.