Mosunetuzumab en association avec une chimiothérapie de rattrapage à base de platine chez les patients éligibles à une greffe de cellules souches autologues atteints d'un lymphome à cellules B agressif en rechute ou réfractaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic de lymphome diffus à grandes cellules B, de haut grade ou transformé ou de lymphome folliculaire de grade 3B réfractaire ou en rechute après un mAb anti-CD20 plus une chimiothérapie combinée contenant des anthracyclines. Une biopsie juste avant l'inscription n'est pas obligatoire.
• Doit avoir reçu au moins une mais pas plus de deux lignes antérieures de traitement systémique contenant une chimiothérapie cytotoxique conventionnelle pour le lymphome. La chimiothérapie cytotoxique conventionnelle avec ou sans mAb anti-CD20 pour un LNH indolent antérieur/sous-jacent (avec ou sans rituximab d'entretien/à utilisation prolongée) comptera comme une ligne de traitement systémique.
• Planification de subir une greffe de cellules souches autologues après une chimiothérapie de sauvetage à base de platine.
• Au moins 18 ans.
• Statut de performance ECOG ≤ 2

• Fonction hématologique adéquate (sauf si elle est due à un lymphome sous-jacent selon l'investigateur), définie comme suit :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/mcL
  • Plaquettes ≥ 75 000/mcL sans transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant la première dose de mosunetuzumab
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL sans transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant la première dose de mosunetuzumab

• Les patients présentant une atteinte étendue de la moelle osseuse par un lymphome et/ou des cytopénies liées à la maladie (par exemple, une thrombocytopénie immunitaire) peuvent être recrutés si les critères suivants sont remplis :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 500/mcL
  • Numération plaquettaire ≥ 50 000/mcL sans transfusion de plaquettes dans les 14 jours précédant la première dose de mosunetuzumab
  • Aucune transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant la première dose de mosunetuzumab

• Valeurs normales de laboratoire :

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x IULN (ou ≤ 3 x IULN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Créatinine sérique ≤ 1,5 x IULN ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min selon Cockcroft-Gault
• Les effets du mosunetuzumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (telle que définie dans le protocole) avant l'entrée dans l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose de mosunetuzumab. Plus précisément, les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 3 mois après la dernière dose de mosunetuzumab, le cas échéant. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les hommes traités ou inscrits à ce protocole avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire féminine enceinte doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose de mosunetuzumab.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR.

Critère d'exclusion:

• Antécédents connus d'événements indésirables liés au système immunitaire apparus sous traitement et associés à des agents immunothérapeutiques antérieurs.
• Antécédents connus de syndrome d'activation des macrophages (MAS) ou de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH).
• Transplantation antérieure de cellules souches autologues ou allogéniques.
• Traitement par radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose de mosunetuzumab (sinon une lésion mesurable en dehors du champ de rayonnement doit subsister).
• Traitement antérieur par thérapie cellulaire CAR-T dans les 6 mois suivant la première dose de mosunetuzumab.
• Tout antécédent d'atteinte lymphomateuse du SNC. Remarque : Si des études sur le LCR par ponction lombaire et/ou neuroimagerie sont effectuées à la discrétion du médecin pour exclure une implication du SNC compte tenu des signes ou symptômes actifs du SNC, ces évaluations doivent être effectuées dans les 6 semaines précédant l'inscription à l'étude. Il n'y a aucune restriction sur le calendrier des études du LCR par ponction lombaire et/ou neuroimagerie effectuées pour la stadification de routine des patients sans signes ou symptômes du SNC, ou si elles sont effectuées pour des raisons non liées à l'évaluation du lymphome.
• Antécédents actuels ou récents (au cours des 6 derniers mois) de maladie ou pathologie du SNC cliniquement pertinente, telle qu'un accident vasculaire cérébral, une épilepsie, une vascularite du SNC ou une maladie neurodégénérative.
• Toxicité cliniquement significative (autre que l'alopécie) d'un traitement antérieur qui n'a pas été résolu à un grade ≤ 1 selon NCI CTCAE v 5.0 avant le jour 1 du cycle 1.
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone (> 20 mg), l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale dans les 2 semaines précédant le jour 1 du cycle 1.

Remarque : L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, de minéralocorticoïdes pour la prise en charge de l'hypotension orthostatique et de dexaméthasone à dose unique pour les nausées ou les symptômes B est autorisée.

• Histoire de la transplantation d'organe solide.
• Antécédents de réaction allergique ou anaphylactique sévère aux anticorps monoclonaux (mAbs) humanisés, chimériques ou murins.
• Hypersensibilité connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules CHO ou à tout composant de la formulation de mosunetuzumab, y compris le mannitol.
• Antécédents d'érythème polymorphe, d'éruption cutanée de grade ≥ 3 ou de cloques suite à un traitement antérieur par des dérivés immunomodulateurs.
• Infection bactérienne, virale, fongique ou autre active connue, ou tout épisode majeur d'infection nécessitant un traitement avec des antibiotiques IV dans la semaine suivant le jour 1 du cycle 1.
• Infection chronique active connue ou suspectée par le virus Epstein-Barr (EBV).
• Antécédents cliniquement significatifs de maladie du foie, y compris hépatite virale ou autre, ou cirrhose.

• Infection active à l'hépatite B :

  * Les patients qui sont négatifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et positifs pour l'anticorps anti-hépatite B (HBcAb) doivent être négatifs pour la réaction en chaîne par polymérase (PCR) du virus de l'hépatite B (VHB) pour être éligibles à la participation à l'étude.

• Infection à l'hépatite C active :

  * Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) doivent être négatifs pour le VHC par PCR pour être éligibles à la participation à l'étude.

• Antécédents connus de statut positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
• Antécédents de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude :
• Les patients ne doivent pas recevoir de vaccins vivants atténués (par exemple, FluMist®) pendant qu'ils reçoivent le traitement de l'étude ou après la dernière dose jusqu'à ce que les lymphocytes B aient récupéré les valeurs normales.

• Autre tumeur maligne pouvant affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, à l'exception de ce qui suit :

  • L'une des affections malignes suivantes ayant fait l'objet d'un traitement curatif antérieur : carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ du sein de bon pronostic, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau.
  • Mélanome de stade I, cancer de la prostate localisé de bas grade, à un stade précoce, ou toute autre tumeur maligne précédemment traitée qui est en rémission sans traitement depuis> 2 ans avant l'inscription.
• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement.

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, maladie pulmonaire interstitielle (idiopathique, auto-immune ou médicamenteuse), pneumonite (auto-immune ou médicamenteuse), myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, rhumatoïde arthrite, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite :

  • Les patients ayant des antécédents lointains de maladie auto-immune ou bien contrôlée, avec un intervalle sans traitement de traitement immunosuppresseur pendant 12 mois peuvent être éligibles pour s'inscrire s'ils sont jugés sûrs par l'investigateur.
  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients ayant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunitaire lié à la maladie ou d'anémie hémolytique auto-immune peuvent être éligibles.
• Preuve de toute maladie concomitante importante et non contrôlée qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie cardiovasculaire importante (par exemple, maladie cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association, infarctus du myocarde au cours des 6 dernières mois, arythmie instable ou angor instable) ou une maladie pulmonaire importante (telle qu'une maladie pulmonaire obstructive ou des antécédents de bronchospasme).
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant le cycle 1 Jour 1 ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude.

• Enceinte ou allaitante ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude :

  *Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat de test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale, 25 mUI/mL) dans les sept jours suivant le cycle 1 jour 1.

• Toute condition médicale grave ou anomalie dans les tests de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, empêche la participation et l'achèvement en toute sécurité du patient, ou qui pourrait affecter le respect du protocole ou l'interprétation des résultats.