Mosunetuzumab in Kombination mit platinbasierter Salvage-Chemotherapie bei für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kommenden Patienten mit rezidiviertem/refraktärem aggressivem B-Zell-Lymphom

Einschlusskriterien:

• Diagnose eines diffusen großen, hochgradigen oder transformierten B-Zell-Lymphoms oder follikulären Lymphoms Grad 3B, das refraktär ist oder nach einer anti-CD20-mAb plus Anthrazyklin-haltigen Kombinationschemotherapie rezidiviert ist. Eine Biopsie unmittelbar vor der Einschreibung ist nicht zwingend erforderlich.
• Muss mindestens eine, aber nicht mehr als zwei vorherige systemische Behandlungslinien erhalten haben, die eine konventionelle zytotoxische Chemotherapie für Lymphome enthalten. Herkömmliche zytotoxische Chemotherapie mit oder ohne Anti-CD20-mAb für vorheriges/zugrunde liegendes indolentes NHL (mit oder ohne Rituximab zur Erhaltungs-/erweiterten Anwendung) zählt als eine Linie der systemischen Therapie.
• Planen einer autologen Stammzelltransplantation nach platinbasierter Salvage-Chemotherapie.
• Mindestens 18 Jahre alt.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2

• Angemessene hämatologische Funktion (sofern nicht aufgrund eines zugrunde liegenden Lymphoms laut Prüfarzt), wie folgt definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.000/μl
  • Thrombozyten ≥ 75.000/μl ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab
  • Hämoglobin ≥ 8 g/dl ohne Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab

• Patienten mit ausgedehnter Beteiligung des Knochenmarks durch Lymphome und/oder krankheitsbedingte Zytopenien (z. B. Immunthrombozytopenie) können aufgenommen werden, wenn die folgenden Kriterien erfüllt sind:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 500/μl
  • Thrombozytenzahl ≥ 50.000/μl ohne Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab
  • Keine Erythrozytentransfusion innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab

• Normale Laborwerte:

  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x IULN (oder ≤ 3 x IULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min nach Cockcroft-Gault
• Die Wirkungen von Mosunetuzumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer zustimmen, vor Beginn der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab eine angemessene Verhütungsmethode (wie im Protokoll definiert) anzuwenden. Insbesondere müssen Frauen abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und gegebenenfalls für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab anwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Männer, die mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin behandelt oder in dieses Protokoll aufgenommen werden, müssen sich außerdem bereit erklären, vor der Studie, für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach der letzten Dosis von Mosunetuzumab eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Vorgeschichte von behandlungsbedingten immunbedingten unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit früheren immuntherapeutischen Mitteln.
• Bekannte Vorgeschichte von Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) oder hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH).
• Vorherige autologe oder allogene Stammzelltransplantation.
• Behandlung mit Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis von Mosunetuzumab (ansonsten muss eine messbare Läsion außerhalb des Strahlenfelds verbleiben).
• Vorherige Behandlung mit CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis von Mosunetuzumab.
• Jegliche Vorgeschichte einer lymphomatösen Beteiligung des ZNS. Hinweis: Wenn CSF-Studien mittels Lumbalpunktion und/oder Neuroimaging nach Ermessen des Arztes durchgeführt werden, um eine ZNS-Beteiligung bei aktiven ZNS-Anzeichen oder -Symptomen auszuschließen, sollten diese Untersuchungen innerhalb von 6 Wochen vor Studieneinschluss abgeschlossen werden. Es gibt keine Einschränkungen hinsichtlich des Zeitpunkts von CSF-Untersuchungen mittels Lumbalpunktion und/oder Neuroimaging, die für das routinemäßige Staging von Patienten ohne ZNS-Anzeichen oder -Symptome durchgeführt werden oder wenn sie aus Gründen durchgeführt werden, die nichts mit der Lymphombewertung zu tun haben.
• Aktuelle oder aktuelle Vorgeschichte (innerhalb der letzten 6 Monate) einer klinisch relevanten ZNS-Erkrankung oder -Pathologie, wie Schlaganfall, Epilepsie, ZNS-Vaskulitis oder neurodegenerative Erkrankung.
• Klinisch signifikante Toxizität (außer Alopezie) aus einer vorherigen Behandlung, die vor Tag 1 von Zyklus 1 nicht auf Grad ≤ 1 gemäß NCI CTCAE v 5.0 abgeklungen ist.
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison (> 20 mg), Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.

Hinweis: Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden, Mineralkortikoiden zur Behandlung von orthostatischer Hypotonie und Dexamethason-Einzeldosis bei Übelkeit oder B-Symptomen ist erlaubt.

• Geschichte der Transplantation solider Organe.
• Vorgeschichte einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion auf humanisierte, chimäre oder murine monoklonale Antikörper (mAbs).
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Biopharmazeutika, die in CHO-Zellen produziert werden, oder gegen einen Bestandteil der Mosunetuzumab-Formulierung, einschließlich Mannitol.
• Vorgeschichte von Erythema multiforme, Ausschlag Grad ≥ 3 oder Blasenbildung nach vorheriger Behandlung mit immunmodulatorischen Derivaten.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, Pilz- oder andere Infektion oder eine größere Infektionsepisode, die eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 1 Woche nach Tag 1 von Zyklus 1 erfordert.
• Bekannte oder vermutete Infektion mit dem chronisch aktiven Epstein-Barr-Virus (EBV).
• Klinisch signifikante Lebererkrankung in der Vorgeschichte, einschließlich viraler oder anderer Hepatitis oder Zirrhose.

• Aktive Hepatitis-B-Infektion:

  * Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-negativ und Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-positiv sind, müssen für die Hepatitis-B-Virus (HBV)-Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ sein, um für die Teilnahme an der Studie geeignet zu sein.

• Aktive Hepatitis-C-Infektion:

  *Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, müssen HCV-negativ durch PCR sein, um für die Studienteilnahme infrage zu kommen.

• Bekannter positiver Status des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte.
• Geschichte der progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie (PML).
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie erforderlich sein wird:
• Patienten dürfen keine attenuierten Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist®) erhalten, während sie das Studienmedikament erhalten oder nach der letzten Dosis, bis sich die B-Zellen wieder auf die normalen Bereiche erholt haben.

• Andere bösartige Erkrankungen, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten, mit Ausnahme der folgenden:

  • Eine der folgenden Malignome, die zuvor kurativ behandelt wurden: Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ der Brust mit guter Prognose, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut.
  • Melanom im Stadium I, niedriggradiger, lokalisierter Prostatakrebs im Frühstadium oder jede andere zuvor behandelte bösartige Erkrankung, die sich ohne Behandlung für > 2 Jahre vor der Aufnahme in Remission befunden hat.
• Aktive behandlungsbedürftige Autoimmunerkrankung.

• Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, interstitielle Lungenerkrankung (idiopathisch, autoimmun oder medikamenteninduziert), Pneumonitis (autoimmun oder medikamenteninduziert), Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoid Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis:

  • Patienten mit einer entfernten Vorgeschichte oder einer gut kontrollierten Autoimmunerkrankung mit einem behandlungsfreien Intervall von einer immunsuppressiven Therapie für 12 Monate können für die Aufnahme in Frage kommen, wenn der Prüfarzt dies als sicher beurteilt.
  • Patienten mit einer Autoimmun-assoziierten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons erhalten, sind geeignet.
  • Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulinbehandlung unterziehen, sind für die Studie geeignet.
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von krankheitsbedingter immunthrombozytopenischer Purpura oder autoimmuner hämolytischer Anämie können geeignet sein.
• Nachweis einer signifikanten, unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf signifikante kardiovaskuläre Erkrankungen (z Monate, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris) oder eine signifikante Lungenerkrankung (z. B. obstruktive Lungenerkrankung oder Bronchospasmus in der Anamnese).
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1 oder Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden:

  * Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von sieben Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, ein negatives Serum-Schwangerschaftstestergebnis (Mindestsensitivität, 25 mIU/ml) haben.

• Alle schwerwiegenden Erkrankungen oder Anomalien bei klinischen Labortests, die nach Einschätzung des Prüfarztes die sichere Teilnahme des Patienten an der Studie und deren Abschluss ausschließen oder die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnten.