Mosunetuzumab i kombination med platinbaseret salvage-kemoterapi hos autologe stamcelletransplantationsberettigede patienter med recidiverende/refraktært aggressivt B-celle lymfom

Inklusionskriterier:

• Diagnose af diffust stort, højgradigt eller transformeret B-celle lymfom eller follikulært lymfom grad 3B, der er refraktært over for eller har recidiveret efter anti-CD20 mAb plus antracyklinholdig kombinationskemoterapi. En biopsi umiddelbart før tilmelding er ikke obligatorisk.
• Skal have modtaget mindst én men ikke mere end to tidligere linjer med systemisk behandling indeholdende konventionel cytotoksisk kemoterapi mod lymfom. Konventionel cytotoksisk kemoterapi med eller uden en anti-CD20 mAb til tidligere/underliggende indolent NHL (med eller uden vedligeholdelse/udvidet brug rituximab) vil tælle som én linje af systemisk terapi.
• Planlægger at gennemgå autolog stamcelletransplantation efter platinbaseret salvage-kemoterapi.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion (medmindre det skyldes underliggende lymfom ifølge investigator), defineret som følger:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.000/mcL
  • Blodplader ≥ 75.000/mcL uden blodpladetransfusion inden for 14 dage før den første dosis af mosunetuzumab
  • Hæmoglobin ≥ 8 g/dL uden transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage før den første dosis af mosunetuzumab

• Patienter med omfattende knoglemarvsinvolvering af lymfom og/eller sygdomsrelaterede cytopenier (f.eks. immun trombocytopeni) kan tilmeldes, hvis følgende kriterier er opfyldt:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 500/mcL
  • Blodpladetal ≥ 50.000/mcL uden blodpladetransfusion inden for 14 dage før den første dosis af mosunetuzumab
  • Ingen transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage før den første dosis af mosunetuzumab

• Normale laboratorieværdier:

  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 x IULN (eller ≤ 3 x IULN for patienter med Gilberts syndrom)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min af Cockcroft-Gault
• Virkningerne af mosunetuzumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (som defineret i protokollen) før studiestart, under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af mosunetuzumab. Konkret skal kvinder forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 3 måneder efter den endelige dosis af mosunetuzumab, alt efter hvad der er relevant. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Mænd, der er behandlet eller indskrevet på denne protokol med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter den sidste dosis af mosunetuzumab.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt historie med behandlingsfremkaldte immunrelaterede bivirkninger forbundet med tidligere immunterapeutiske midler.
• Kendt historie med makrofagaktiveringssyndrom (MAS) eller hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Forudgående autolog eller allogen stamcelletransplantation.
• Behandling med strålebehandling inden for 2 uger før den første dosis af mosunetuzumab (ellers skal der forblive en målbar læsion uden for strålefeltet).
• Forudgående behandling med CAR-T-celleterapi inden for 6 måneder efter første dosis af mosunetuzumab.
• Enhver historie med lymfomatøs involvering af CNS. Bemærk: Hvis CSF-undersøgelser via lumbalpunktur og/eller neuroimaging udføres efter lægens skøn for at udelukke CNS-involvering givet aktive CNS-tegn eller -symptomer, skal disse vurderinger afsluttes inden for 6 uger før studietilmelding. Der er ingen begrænsninger på tidspunktet for CSF-undersøgelser via lumbalpunktur og/eller neuroimaging udført til rutinemæssig stadieinddeling af patienter uden CNS-tegn eller symptomer, eller hvis de udføres af årsager, der ikke er relateret til lymfomevaluering.
• Aktuel eller nylig historie (inden for de sidste 6 måneder) med klinisk relevant CNS-sygdom eller patologi, såsom slagtilfælde, epilepsi, CNS-vaskulitis eller neurodegenerativ sygdom.
• Klinisk signifikant toksicitet (bortset fra alopeci) fra tidligere behandling, som ikke er løst til grad ≤ 1 pr. NCI CTCAE v 5.0 før dag 1 i cyklus 1.
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin, herunder, men ikke begrænset til, prednison (> 20 mg), azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler inden for 2 uger før dag 1 i cyklus 1.

Bemærk: Brug af inhalerede kortikosteroider, mineralokortikoider til behandling af ortostatisk hypotension og enkeltdosis dexamethason til kvalme eller B-symptomer er tilladt.

• Historie om solid organtransplantation.
• Anamnese med alvorlig allergisk eller anafylaktisk reaktion på humaniserede, kimære eller murine monoklonale antistoffer (mAbs).
• Kendt overfølsomhed over for biofarmaceutiske midler produceret i CHO-celler eller enhver komponent i mosunetuzumab-formuleringen, inklusive mannitol.
• Anamnese med erythema multiforme, grad ≥ 3 udslæt eller blæredannelse efter forudgående behandling med immunmodulerende derivater.
• Kendt aktiv bakteriel, viral, svampe- eller anden infektion eller enhver større infektionsepisode, der kræver behandling med IV-antibiotika inden for 1 uge efter dag 1 i cyklus 1.
• Kendt eller mistænkt kronisk aktiv Epstein-Barr virus (EBV) infektion.
• Klinisk signifikant historie med leversygdom, herunder viral eller anden hepatitis, eller skrumpelever.

• Aktiv hepatitis B-infektion:

  *Patienter, der er hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) negative og hepatitis B kerne antistof (HBcAb) positive, skal være negative for hepatitis B virus (HBV) polymerase kædereaktion (PCR) for at være berettiget til undersøgelsesdeltagelse.

• Aktiv hepatitis C-infektion:

  *Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, skal være negative for HCV ved PCR for at være berettiget til at deltage i undersøgelsen.

• Kendt historie med positiv status for human immundefektvirus (HIV).
• Anamnese med progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før første dosis af undersøgelsesbehandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen:
• Patienter må ikke modtage levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®), mens de modtager undersøgelsesbehandling eller efter den sidste dosis, indtil B-celler er restitueret til normalområdet.

• Anden malignitet, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, med undtagelse af følgende:

  • Enhver af følgende maligniteter, der tidligere er behandlet kurativt: carcinom in situ i livmoderhalsen, god prognose duktal carcinom in situ i brystet, basal- eller pladecellehudkræft.
  • Stadie I melanom, lavgradig lokaliseret prostatacancer i tidligt stadie eller enhver anden tidligere behandlet malignitet, der har været i remission uden behandling i >2 år før indskrivning.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling.

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myokarditis, interstitiel lungesygdom (idiopatisk, autoimmun eller lægemiddel-induceret), pneumonitis (autoimmun eller lægemiddel-induceret), myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumat arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis:

  • Patienter med en fjern anamnese med eller velkontrolleret autoimmun sygdom med et behandlingsfrit interval fra immunsuppressiv terapi i 12 måneder kan være berettiget til at melde sig ind, hvis investigator vurderer det som sikkert.
  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoidea-erstatningshormon er kvalificerede.
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Patienter med en historie med sygdomsrelateret immun trombocytopenisk purpura eller autoimmun hæmolytisk anæmi kan være kvalificerede.
• Beviser for enhver signifikant, ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder, men ikke begrænset til, signifikant hjerte-kar-sygdom (f.eks. New York Heart Association klasse III eller IV hjertesygdom, myokardieinfarkt inden for de foregående 6 måneder, ustabil arytmi eller ustabil angina) eller betydelig lungesygdom (såsom obstruktiv lungesygdom eller historie med bronkospasmer).
• Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnose inden for 28 dage før cyklus 1 dag 1 eller forventning om et større kirurgisk indgreb under undersøgelsen.

• Gravid eller ammende eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen:

  *Kvinder i den fødedygtige alder skal have ét negativt serumgraviditetstestresultat (minimum følsomhed, 25 mIU/ml) inden for syv dage efter cyklus 1 dag 1.

• Enhver alvorlig medicinsk tilstand eller abnormitet i kliniske laboratorietests, der efter investigatorens vurdering udelukker patientens sikre deltagelse i og afslutning af undersøgelsen, eller som kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater.