Mosunetuzumab in combinazione con chemioterapia di salvataggio a base di platino in pazienti idonei al trapianto autologo di cellule staminali con linfoma a cellule B aggressivo recidivato/refrattario

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di linfoma diffuso a grandi cellule B, di alto grado o trasformato o di linfoma follicolare di grado 3B refrattario o recidivato dopo chemioterapia combinata anti-CD20 mAb più antracicline. Una biopsia immediatamente prima dell'arruolamento non è obbligatoria.
• Deve aver ricevuto almeno una ma non più di due linee precedenti di trattamento sistemico contenente chemioterapia citotossica convenzionale per il linfoma. La chemioterapia citotossica convenzionale con o senza un mAb anti-CD20 per NHL indolente precedente/di base (con o senza rituximab di mantenimento/uso prolungato) conterà come una linea di terapia sistemica.
• Pianificazione di sottoporsi a trapianto di cellule staminali autologhe dopo chemioterapia di salvataggio a base di platino.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 2

• Adeguata funzione ematologica (a meno che non sia dovuta a un linfoma sottostante secondo lo sperimentatore), definita come segue:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.000/mcL
  • Piastrine ≥ 75.000/mcL senza trasfusione di piastrine nei 14 giorni precedenti la prima dose di mosunetuzumab
  • Emoglobina ≥ 8 g/dL senza trasfusione di globuli rossi nei 7 giorni precedenti la prima dose di mosunetuzumab

• I pazienti con coinvolgimento esteso del midollo osseo da linfoma e/o citopenia correlata alla malattia (ad es. trombocitopenia immunitaria) possono essere arruolati se sono soddisfatti i seguenti criteri:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 500/mcL
  • Conta piastrinica ≥ 50.000/mcL senza trasfusione piastrinica nei 14 giorni precedenti la prima dose di mosunetuzumab
  • Nessuna trasfusione di globuli rossi nei 7 giorni precedenti la prima dose di mosunetuzumab

• Valori normali di laboratorio:

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x IULN (o ≤ 3 x IULN per i pazienti con sindrome di Gilbert)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min secondo Cockcroft-Gault
• Gli effetti di mosunetuzumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (come definito nel protocollo) prima dell'ingresso nello studio, per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo la dose finale di mosunetuzumab. In particolare, le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 3 mesi dopo la dose finale di mosunetuzumab, a seconda dei casi. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Gli uomini trattati o iscritti a questo protocollo con una partner femminile in età fertile o una partner femminile incinta devono anche accettare di utilizzare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo la dose finale di mosunetuzumab.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB.

Criteri di esclusione:

• Storia nota di eventi avversi correlati al sistema immunitario associati a precedenti agenti immunoterapeutici.
• Storia nota di sindrome da attivazione macrofagica (MAS) o linfoistiocitosi emofagocitica (HLH).
• Pregresso trapianto autologo o allogenico di cellule staminali.
• Trattamento con radioterapia entro 2 settimane prima della prima dose di mosunetuzumab (altrimenti deve rimanere una lesione misurabile al di fuori del campo di radiazione).
• Precedente trattamento con terapia cellulare CAR-T entro 6 mesi dalla prima dose di mosunetuzumab.
• Qualsiasi storia di coinvolgimento linfomatoso del SNC. Nota: se gli studi sul liquido cerebrospinale tramite puntura lombare e/o neuroimaging vengono eseguiti a discrezione del medico per escludere il coinvolgimento del SNC dato segni o sintomi attivi del SNC, queste valutazioni devono essere completate entro 6 settimane prima dell'arruolamento nello studio. Non ci sono restrizioni sulla tempistica degli studi sul CSF tramite puntura lombare e/o neuroimaging eseguiti per la stadiazione di routine di pazienti senza segni o sintomi del SNC, o se eseguiti per ragioni non correlate alla valutazione del linfoma.
• Storia attuale o recente (negli ultimi 6 mesi) di malattia o patologia del SNC clinicamente rilevante, come ictus, epilessia, vasculite del SNC o malattia neurodegenerativa.
• Tossicità clinicamente significativa (diversa dall'alopecia) da trattamento precedente che non si è risolta al grado ≤ 1 per NCI CTCAE v 5.0 prima del giorno 1 del ciclo 1.
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi ma non limitati a prednisone (> 20 mg), azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale entro 2 settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.

Nota: è consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria, mineralcorticoidi per la gestione dell'ipotensione ortostatica e desametasone a dose singola per nausea o sintomi B.

• Storia del trapianto di organi solidi.
• Anamnesi di grave reazione allergica o anafilattica ad anticorpi monoclonali umanizzati, chimerici o murini (mAbs).
• Ipersensibilità nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule CHO o a qualsiasi componente della formulazione di mosunetuzumab, incluso il mannitolo.
• Anamnesi di eritema multiforme, rash di grado ≥ 3 o vesciche a seguito di precedente trattamento con derivati ​​immunomodulatori.
• Infezione batterica, virale, fungina o di altro tipo attiva nota o qualsiasi episodio importante di infezione che richieda un trattamento con antibiotici EV entro 1 settimana dal giorno 1 del ciclo 1.
• Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) attiva cronica nota o sospetta.
• Storia clinicamente significativa di malattia epatica, inclusa epatite virale o di altra natura o cirrosi.

• Infezione da epatite B attiva:

  *I pazienti negativi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e positivi per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) devono essere negativi per la reazione a catena della polimerasi (PCR) del virus dell'epatite B (HBV) per poter partecipare allo studio.

• Infezione da epatite C attiva:

  *I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) devono essere negativi per l'HCV mediante PCR per poter partecipare allo studio.

• Storia nota di positività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Storia di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio:
• I pazienti non devono ricevere vaccini vivi attenuati (ad es. FluMist®) durante il trattamento in studio o dopo l'ultima dose fino al recupero delle cellule B nei range normali.

• Altri tumori maligni che potrebbero influenzare la conformità con il protocollo o l'interpretazione dei risultati, ad eccezione di quanto segue:

  • Qualsiasi delle seguenti neoplasie precedentemente trattate in modo curativo: carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ della mammella a buona prognosi, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose.
  • Melanoma in stadio I, carcinoma prostatico localizzato di basso grado, stadio iniziale o qualsiasi altro tumore maligno precedentemente trattato che è stato in remissione senza trattamento per> 2 anni prima dell'arruolamento.
• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento.

• Storia di malattia autoimmune, inclusa, ma non limitata a, miocardite, malattia polmonare interstiziale (idiopatica, autoimmune o indotta da farmaci), polmonite (autoimmune o indotta da farmaci), miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, reumatoide artrite, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome antifosfolipidica, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite:

  • I pazienti con una storia remota di, o malattia autoimmune ben controllata, con un intervallo libero da trattamento dalla terapia immunosoppressiva per 12 mesi possono essere idonei all'arruolamento se giudicati sicuri dallo sperimentatore.
  • Sono ammissibili i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide.
  • I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.
  • Possono essere ammissibili i pazienti con una storia di porpora trombocitopenica immunitaria correlata alla malattia o anemia emolitica autoimmune.
• Evidenza di qualsiasi malattia concomitante significativa e non controllata che potrebbe influire sulla conformità al protocollo o sull'interpretazione dei risultati, incluse, ma non limitate a, malattie cardiovascolari significative (ad es. mesi, aritmia instabile o angina instabile) o malattia polmonare significativa (come malattia polmonare ostruttiva o anamnesi di broncospasmo).
• Procedura chirurgica maggiore diversa da quella per la diagnosi entro 28 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1 o anticipazione di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.

• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio:

  *Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero (sensibilità minima, 25 mIU/mL) entro sette giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1.

• Qualsiasi grave condizione medica o anomalia nei test clinici di laboratorio che, a giudizio dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura del paziente e il completamento dello studio, o che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo o sull'interpretazione dei risultati.