Мосунетузумаб в комбинации с химиотерапией спасения на основе платины у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной агрессивной В-клеточной лимфомой, подходящих для трансплантации аутологичных стволовых клеток

Критерии включения:

• Диагноз диффузной крупной, высокозлокачественной или трансформированной В-клеточной лимфомы или фолликулярной лимфомы степени 3В, рефрактерной или рецидивирующей после комбинированной химиотерапии против CD20 mAb и антрациклина. Биопсия непосредственно перед зачислением не является обязательной.
• Должен пройти как минимум одну, но не более двух предшествующих линий системного лечения лимфомы, включающих обычную цитотоксическую химиотерапию. Обычная цитотоксическая химиотерапия с моноклональными антителами против CD20 или без них при предшествующей/основной индолентной НХЛ (с поддерживающим/длительным применением ритуксимаба или без него) будет считаться одной линией системной терапии.
• Планирование аутологичной трансплантации стволовых клеток после спасительной химиотерапии на основе препаратов платины.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Адекватная гематологическая функция (если только это не связано с лежащей в основе лимфомой по мнению исследователя), определяемая следующим образом:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  • Тромбоциты ≥ 75 000/мкл без переливания тромбоцитов в течение 14 дней до введения первой дозы мосунетузумаба
  • Гемоглобин ≥ 8 г/дл без переливания эритроцитов в течение 7 дней до первой дозы мосунетузумаба

• Пациенты с обширным поражением костного мозга лимфомой и/или связанной с заболеванием цитопенией (например, иммунной тромбоцитопенией) могут быть включены в исследование при соблюдении следующих критериев:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 500/мкл
  • Количество тромбоцитов ≥ 50 000/мкл без переливания тромбоцитов в течение 14 дней до введения первой дозы мосунетузумаба
  • Запрещается переливание эритроцитарной массы в течение 7 дней до введения первой дозы мосунетузумаба.

• Нормальные лабораторные значения:

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x IULN (или ≤ 3 x IULN для пациентов с синдромом Жильбера)
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x IULN или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин по Кокрофту-Голту
• Влияние мосунетузумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (как определено в протоколе) до включения в исследование, в течение всего периода лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы мосунетузумаба. В частности, женщины должны воздерживаться или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в год в течение периода лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы мосунетузумаба, если это применимо. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Мужчины, получающие лечение или зарегистрированные в этом протоколе с партнершей детородного возраста или беременной женщиной-партнершей, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода исследуемого лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы мосунетузумаба.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Известный анамнез связанных с лечением нежелательных явлений, связанных с иммунитетом, связанных с предшествующими иммунотерапевтическими агентами.
• Известный анамнез синдрома активации макрофагов (MAS) или гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (HLH).
• Предшествующая аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток.
• Лечение лучевой терапией в течение 2 недель до первой дозы мосунетузумаба (в противном случае должно остаться одно измеримое поражение вне поля облучения).
• Предшествующее лечение CAR-T-клетками в течение 6 месяцев после первой дозы мосунетузумаба.
• Любое лимфоматозное поражение ЦНС в анамнезе. Примечание. Если исследования ЦСЖ с помощью люмбальной пункции и/или нейровизуализации проводятся по усмотрению врача, чтобы исключить поражение ЦНС с учетом активных признаков или симптомов ЦНС, эти оценки должны быть завершены в течение 6 недель до включения в исследование. Нет никаких ограничений в отношении сроков исследований ЦСЖ с помощью люмбальной пункции и/или нейровизуализации, проводимых для рутинного стадирования пациентов без признаков или симптомов со стороны ЦНС или если они выполняются по причинам, не связанным с оценкой лимфомы.
• Текущая или недавняя история (в течение последних 6 месяцев) клинически значимого заболевания или патологии ЦНС, такой как инсульт, эпилепсия, васкулит ЦНС или нейродегенеративное заболевание.
• Клинически значимая токсичность (кроме алопеции) от предшествующего лечения, которая не разрешилась до степени ≤ 1 по NCI CTCAE v 5.0 до 1-го дня цикла 1.
• Лечение системными иммунодепрессантами, включая, помимо прочего, преднизолон (> 20 мг), азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли в течение 2 недель до 1-го дня цикла 1.

Примечание: разрешено использование ингаляционных кортикостероидов, минералокортикоидов для лечения ортостатической гипотензии и однократной дозы дексаметазона при тошноте или симптомах группы В.

• История трансплантации паренхиматозных органов.
• Тяжелая аллергическая или анафилактическая реакция на гуманизированные, химерные или мышиные моноклональные антитела (мАт) в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность к биофармацевтическим препаратам, продуцируемым в клетках СНО, или любому компоненту препарата мосунетузумаб, включая маннитол.
• Многоформная эритема в анамнезе, сыпь ≥ 3 степени или образование волдырей после предшествующего лечения иммуномодулирующими производными.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая или другая инфекция или любой серьезный эпизод инфекции, требующий лечения внутривенными антибиотиками в течение 1 недели после 1-го дня цикла 1.
• Известная или предполагаемая хроническая активная инфекция вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ).
• Клинически значимое заболевание печени в анамнезе, включая вирусный или другой гепатит или цирроз.

• Активная инфекция гепатита В:

  *Пациенты с отрицательным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) и положительным антителом к ​​ядерному антителу к гепатиту В (HBcAb) должны иметь отрицательный результат полимеразной цепной реакции (ПЦР) на вирус гепатита В (HBV), чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Активная инфекция гепатита С:

  *Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) должны иметь отрицательный результат на ВГС с помощью ПЦР, чтобы иметь право на участие в исследовании.

• Известный положительный статус вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе.
• История прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования:
• Пациенты не должны получать живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) во время получения исследуемого препарата или после введения последней дозы до тех пор, пока В-клетки не восстановятся до нормального уровня.

• Другое злокачественное новообразование, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, за исключением следующего:

  • Любое из следующих ранее радикально леченных злокачественных новообразований: карцинома in situ шейки матки, протоковая карцинома in situ молочной железы с хорошим прогнозом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.
  • Меланома I стадии, рак предстательной железы низкой степени злокачественности, локализованный рак предстательной железы на ранней стадии или любое другое ранее леченное злокачественное новообразование, которое находилось в ремиссии без лечения в течение > 2 лет до включения в исследование.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, миокардит, интерстициальное заболевание легких (идиопатическое, аутоиммунное или медикаментозное), пневмонит (аутоиммунный или медикаментозный), миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит:

  • Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием с перерывом в лечении от иммуносупрессивной терапии в течение 12 месяцев могут иметь право на участие, если исследователь сочтет их безопасными.
  • Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
  • Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
  • Пациенты с историей связанной с заболеванием иммунной тромбоцитопенической пурпуры или аутоиммунной гемолитической анемии могут иметь право на участие.
• Доказательства любого серьезного, неконтролируемого сопутствующего заболевания, которое может повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов, включая, помимо прочего, серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда в течение предшествующих 6 лет). месяцев, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия) или серьезное заболевание легких (например, обструктивное заболевание легких или бронхоспазм в анамнезе).
• Серьезная хирургическая процедура, за исключением диагностики в течение 28 дней до 1-го дня цикла 1 или ожидания серьезной хирургической процедуры во время исследования.

• Беременные или кормящие или планирующие забеременеть во время исследования:

  *Женщины детородного возраста должны иметь один отрицательный результат сывороточного теста на беременность (минимальная чувствительность 25 мМЕ/мл) в течение семи дней первого дня цикла 1.

• Любое серьезное заболевание или отклонение от нормы в клинических лабораторных тестах, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию пациента в исследовании и его завершению или могут повлиять на соблюдение протокола или интерпретацию результатов.