Mosunetuzumab v kombinaci se záchrannou chemoterapií na bázi platiny u pacientů vhodných k transplantaci autologních kmenových buněk s recidivujícím/refrakterním agresivním B buněčným lymfomem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza difuzního velkého, vysokého stupně nebo transformovaného B buněčného lymfomu nebo folikulárního lymfomu stupně 3B, který je refrakterní nebo relaboval po anti-CD20 mAb plus kombinované chemoterapii obsahující antracyklin. Biopsie bezprostředně před zápisem není povinná.
• Musí podstoupit alespoň jednu, ale ne více než dvě předchozí linie systémové léčby obsahující konvenční cytotoxickou chemoterapii lymfomu. Konvenční cytotoxická chemoterapie s nebo bez anti-CD20 mAb pro předchozí/indolentní NHL (s nebo bez udržovací/prodloužené aplikace rituximabu) se bude počítat jako jedna linie systémové terapie.
• Plánování podstoupit autologní transplantaci kmenových buněk po záchranné chemoterapii na bázi platiny.
• Minimálně 18 let.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2

• Přiměřená hematologická funkce (pokud není způsobena základním lymfomem podle zkoušejícího), definovaná takto:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 000/mcL
  • Krevní destičky ≥ 75 000/mcL bez transfuze destiček během 14 dnů před první dávkou mosunetuzumabu
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dl bez transfuze červených krvinek během 7 dnů před první dávkou mosunetuzumabu

• Pacienti s rozsáhlým postižením kostní dřeně lymfomem a/nebo cytopeniemi souvisejícími s onemocněním (např. imunitní trombocytopenie) mohou být zařazeni, pokud jsou splněna následující kritéria:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 500/mcL
  • Počet krevních destiček ≥ 50 000/mcL bez transfuze krevních destiček během 14 dnů před první dávkou mosunetuzumabu
  • Žádná transfuze červených krvinek během 7 dnů před první dávkou mosunetuzumabu

• Normální laboratorní hodnoty:

  • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x IULN (nebo ≤ 3 x IULN u pacientů s Gilbertovým syndromem)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x IULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min podle Cockcroft-Gaulta
• Účinky mosunetuzumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (jak je definováno v protokolu) před vstupem do studie, po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu. Konkrétně ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu podle potřeby. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, musí o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu s partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce mosunetuzumabu.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas schválený IRB.

Kritéria vyloučení:

• Známá anamnéza imunitně souvisejících nežádoucích účinků souvisejících s léčbou spojených s předchozími imunoterapeutickými látkami.
• Známá anamnéza syndromu aktivace makrofágů (MAS) nebo hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH).
• Předchozí autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk.
• Léčba radioterapií během 2 týdnů před první dávkou mosunetuzumabu (jinak musí zůstat jedna měřitelná léze mimo pole záření).
• Předchozí léčba buněčnou terapií CAR-T během 6 měsíců po první dávce mosunetuzumabu.
• Jakákoli anamnéza lymfomatózního postižení CNS. Poznámka: Pokud se podle uvážení lékaře provádějí studie CSF prostřednictvím lumbální punkce a/nebo neurozobrazení, aby se vyloučilo postižení CNS při aktivních známkách nebo symptomech CNS, měla by být tato hodnocení dokončena do 6 týdnů před zařazením do studie. Neexistují žádná omezení, pokud jde o načasování studií CSF prostřednictvím lumbální punkce a/nebo neurozobrazení prováděných pro rutinní stanovení stadia pacientů bez známek nebo symptomů CNS, nebo pokud jsou prováděny z důvodů nesouvisejících s hodnocením lymfomu.
• Současná nebo nedávná anamnéza (během posledních 6 měsíců) klinicky relevantního onemocnění nebo patologie CNS, jako je mrtvice, epilepsie, vaskulitida CNS nebo neurodegenerativní onemocnění.
• Klinicky významná toxicita (jiná než alopecie) z předchozí léčby, která neustoupila na stupeň ≤ 1 na NCI CTCAE v 5,0 před 1. dnem cyklu 1.
• Léčba systémovými imunosupresivními léky, včetně, ale bez omezení, prednisonu (> 20 mg), azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a protinádorových nekrotických faktorů během 2 týdnů před 1. dnem 1. cyklu.

Poznámka: Použití inhalačních kortikosteroidů, mineralokortikoidů k ​​léčbě ortostatické hypotenze a jednorázové dávky dexametazonu pro léčbu nevolnosti nebo B symptomů je povoleno.

• Transplantace pevných orgánů v anamnéze.
• Anamnéza závažné alergické nebo anafylaktické reakce na humanizované, chimérické nebo myší monoklonální protilátky (mAb).
• Známá přecitlivělost na biofarmaka produkovaná v buňkách CHO nebo na kteroukoli složku přípravku mosunetuzumab, včetně mannitolu.
• Multiformní erytém v anamnéze, vyrážka stupně ≥ 3 nebo tvorba puchýřů po předchozí léčbě imunomodulačními deriváty.
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová nebo jiná infekce nebo jakákoli závažná epizoda infekce vyžadující léčbu IV antibiotiky během 1 týdne ode dne 1 cyklu 1.
• Známá nebo suspektní chronická aktivní infekce virem Epstein-Barrové (EBV).
• Klinicky významná anamnéza onemocnění jater, včetně virové nebo jiné hepatitidy nebo cirhózy.

• Aktivní infekce hepatitidou B:

  *Pacienti, kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a mají pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb), musí být negativní na polymerázovou řetězovou reakci (PCR) viru hepatitidy B (HBV), aby se mohli účastnit studie.

• Aktivní infekce hepatitidou C:

  *Pacienti, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV), musí být negativní na HCV pomocí PCR, aby se mohli zúčastnit studie.

• Známá anamnéza pozitivního stavu viru lidské imunodeficience (HIV).
• Anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby nebo s předpokladem, že taková živá oslabená vakcína bude během studie vyžadována:
• Pacienti nesmí dostávat živé, atenuované vakcíny (např. FluMist®) během léčby studiem nebo po poslední dávce, dokud se B buňky neobnoví do normálního rozmezí.

• Jiná malignita, která by mohla ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, s výjimkou následujících:

  • Kterákoli z následujících malignit, které byly dříve kurativním způsobem léčeny: karcinom in situ děložního čípku, duktální karcinom prsu in situ s dobrou prognózou, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže.
  • Melanom stadia I, lokalizovaný karcinom prostaty nízkého stupně v časném stadiu nebo jakákoli jiná dříve léčená malignita, která byla v remisi bez léčby déle než 2 roky před zařazením.
• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu.

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myokarditidy, intersticiální plicní choroby (idiopatické, autoimunitní nebo vyvolané léky), pneumonitidy (autoimunitní nebo vyvolané léky), myasthenia gravis, myositis, autoimunitní hepatitidy, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, zánětlivé onemocnění střev, vaskulární trombóza spojená s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida:

  • Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním s intervalem bez léčby od imunosupresivní léčby po dobu 12 měsíců mohou být způsobilí k zařazení, pokud to zkoušející posoudí jako bezpečné.
  • Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze na stabilní dávce hormonu substituce štítné žlázy.
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.
  • Vhodné mohou být pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury související s onemocněním nebo autoimunitní hemolytické anémie.
• Důkazy o jakémkoli významném, nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně, ale bez omezení na, významného kardiovaskulárního onemocnění (např. srdeční onemocnění třídy III nebo IV podle New York Heart Association, infarkt myokardu během předchozích 6 měsíce, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris) nebo významné plicní onemocnění (jako je obstrukční plicní nemoc nebo bronchospasmus v anamnéze).
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před cyklem 1 Den 1 nebo očekávání velkého chirurgického zákroku během studie.

• Těhotné nebo kojící nebo plánující otěhotnět během studie:

  *Ženy ve fertilním věku musí mít jeden negativní výsledek těhotenského testu v séru (minimální citlivost, 25 mIU/ml) do sedmi dnů od cyklu 1, den 1.

• Jakýkoli závažný zdravotní stav nebo abnormalita v klinických laboratorních testech, které podle úsudku zkoušejícího znemožňují pacientovu bezpečnou účast ve studii a její dokončení, nebo které by mohly ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků.