Mosunetuzumab w skojarzeniu z chemioterapią ratunkową opartą na platynie u pacjentów kwalifikujących się do przeszczepu autologicznych komórek macierzystych z nawracającym/opornym na leczenie agresywnym chłoniakiem z komórek B

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie rozlanego chłoniaka z dużych komórek B o wysokim stopniu złośliwości lub chłoniaka transformowanego lub chłoniaka grudkowego stopnia 3B, który jest oporny na leczenie lub ma wznowę po chemioterapii skojarzonej zawierającej mAb anty-CD20 i antracykliny. Biopsja bezpośrednio przed rejestracją nie jest obowiązkowa.
• Musi otrzymać co najmniej jedną, ale nie więcej niż dwie wcześniejsze linie leczenia systemowego obejmujące konwencjonalną cytotoksyczną chemioterapię chłoniaka. Konwencjonalna chemioterapia cytotoksyczna z lub bez mAb anty-CD20 w przypadku wcześniejszego/podstawowego łagodnego NHL (z lub bez leczenia podtrzymującego/przedłużonego stosowania rytuksymabu) będzie liczona jako jedna linia leczenia systemowego.
• Planowanie poddania się autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych po chemioterapii ratunkowej opartej na platynie.
• Co najmniej 18 lat.
• Stan sprawności ECOG ≤ 2

• Odpowiednia czynność hematologiczna (chyba, że ​​według badacza jest spowodowana chłoniakiem), zdefiniowana w następujący sposób:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1000/ml
  • Płytki krwi ≥ 75 000/ml bez transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki mosunetuzumabu
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką mosunetuzumabu

• Pacjenci z rozległym zajęciem szpiku kostnego przez chłoniaka i/lub cytopenie związane z chorobą (np. małopłytkowość immunologiczna) mogą zostać włączeni do badania, jeśli spełnione są następujące kryteria:

  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 500/ml
  • Liczba płytek krwi ≥ 50 000/ml bez transfuzji płytek krwi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki mosunetuzumabu
  • Brak transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki mosunetuzumabu

• Normalne wartości laboratoryjne:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x IULN (lub ≤ 3 x IULN u pacjentów z zespołem Gilberta)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x IULN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min wg Cockcroft-Gault
• Wpływ mosunetuzumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (zgodnie z definicją zawartą w protokole) przed włączeniem do badania, w czasie trwania leczenia w ramach badania oraz przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki mosunetuzumabu. W szczególności kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi <1% rocznie w okresie leczenia i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki mosunetuzumabu, jeśli dotyczy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, musi natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu z partnerką w wieku rozrodczym lub partnerką w ciąży muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, w czasie trwania leczenia w ramach badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki mosunetuzumabu.
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania zatwierdzonego przez IRB pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Znana historia zdarzeń niepożądanych pochodzenia immunologicznego związanych z leczeniem, związanych z wcześniejszymi lekami immunoterapeutycznymi.
• Znana historia zespołu aktywacji makrofagów (MAS) lub limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH).
• Wcześniejszy autologiczny lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych.
• Leczenie radioterapią w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki mosunetuzumabu (w przeciwnym razie musi pozostać jedna mierzalna zmiana poza polem promieniowania).
• Wcześniejsze leczenie terapią komórkową CAR-T w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki mosunetuzumabu.
• Każda historia zajęcia chłoniaka w OUN. Uwaga: jeśli badania płynu mózgowo-rdzeniowego za pomocą nakłucia lędźwiowego i/lub neuroobrazowania są wykonywane według uznania lekarza w celu wykluczenia zajęcia OUN z powodu aktywnych objawów przedmiotowych lub podmiotowych ze strony OUN, oceny te należy zakończyć w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania. Nie ma ograniczeń co do czasu wykonywania badań płynu mózgowo-rdzeniowego za pomocą nakłucia lędźwiowego i/lub neuroobrazowania wykonywanych w celu rutynowej oceny stopnia zaawansowania pacjentów bez objawów przedmiotowych lub podmiotowych ze strony OUN lub jeśli są one wykonywane z przyczyn niezwiązanych z oceną chłoniaka.
• Aktualna lub niedawno przebyta (w ciągu ostatnich 6 miesięcy) klinicznie istotna choroba lub patologia OUN, taka jak udar, padaczka, zapalenie naczyń OUN lub choroba neurodegeneracyjna.
• Klinicznie istotna toksyczność (inna niż łysienie) spowodowana wcześniejszym leczeniem, która nie ustąpiła do stopnia ≤ 1 według NCI CTCAE v 5.0 przed 1. dniem cyklu 1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi, w tym między innymi prednizonem (> 20 mg), azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1.

Uwaga: Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych, mineralokortykoidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego oraz pojedynczej dawki deksametazonu w przypadku nudności lub objawów B.

• Historia transplantacji narządów miąższowych.
• Historia ciężkiej reakcji alergicznej lub anafilaktycznej na humanizowane, chimeryczne lub mysie przeciwciała monoklonalne (mAb).
• Znana nadwrażliwość na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach CHO lub na jakikolwiek składnik preparatu mosunetuzumabu, w tym mannitol.
• Rumień wielopostaciowy w wywiadzie, wysypka stopnia ≥ 3. lub pęcherze po uprzednim leczeniu pochodnymi immunomodulującymi.
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza lub inna lub jakikolwiek poważny epizod infekcji wymagający leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 1 tygodnia od 1. dnia cyklu 1.
• Znane lub podejrzewane przewlekłe aktywne zakażenie wirusem Epsteina-Barra (EBV).
• Klinicznie istotna historia chorób wątroby, w tym wirusowego lub innego zapalenia wątroby lub marskości.

• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B:

  *Pacjenci z ujemnym wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego (HBsAg) wirusa zapalenia wątroby typu B i dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBcAb) muszą mieć ujemny wynik testu reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), aby kwalifikować się do udziału w badaniu.

• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C:

  *Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) muszą mieć ujemny wynik testu PCR na obecność HCV, aby kwalifikować się do udziału w badaniu.

• Znana historia pozytywnego statusu ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
• Historia postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania:
• Pacjenci nie mogą otrzymywać żywych, atenuowanych szczepionek (np. FluMist®) podczas przyjmowania badanego leku lub po ostatniej dawce, aż do powrotu limfocytów B do normalnego zakresu.

• Inne nowotwory, które mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, z wyjątkiem:

  • Dowolny z następujących nowotworów wcześniej leczonych wyleczalnie: rak in situ szyjki macicy, dobrze rokujący rak przewodowy in situ piersi, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry.
  • Czerniak stopnia I, niski stopień zlokalizowanego raka prostaty we wczesnym stadium lub jakikolwiek inny wcześniej leczony nowotwór złośliwy, który był w remisji bez leczenia przez ponad 2 lata przed włączeniem do badania.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia.

• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, śródmiąższowa choroba płuc (idiopatyczna, autoimmunologiczna lub polekowa), zapalenie płuc (autoimmunologiczne lub polekowe), myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych:

  • Pacjenci z odległym wywiadem lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, z 12-miesięczną przerwą w leczeniu immunosupresyjnym, mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli badacz uzna to za bezpieczne.
  • Kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, otrzymujący stabilną dawkę hormonu zastępczego tarczycy.
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.
  • Pacjenci z historią związanej z chorobą immunologicznej plamicy małopłytkowej lub autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej mogą się kwalifikować.
• Dowody na jakąkolwiek istotną, niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która mogłaby wpłynąć na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym między innymi istotną chorobę sercowo-naczyniową (np. miesięcy, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa) lub istotna choroba płuc (taka jak obturacyjna choroba płuc lub skurcz oskrzeli w wywiadzie).
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu postawienia diagnozy w ciągu 28 dni przed cyklem 1 Dzień 1 lub przewidywanie poważnego zabiegu chirurgicznego podczas badania.

• Kobiety w ciąży lub karmiące lub zamierzające zajść w ciążę podczas badania:

  *Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć jeden ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość, 25 mIU/ml) w ciągu siedmiu dni od dnia 1. cyklu.

• Każdy poważny stan medyczny lub nieprawidłowość w klinicznych badaniach laboratoryjnych, które w ocenie badacza uniemożliwiają pacjentowi bezpieczny udział w badaniu i jego ukończenie lub które mogą mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników.