het effect van ABCC2 genetisch polymorfisme op neurotoxiciteit bij gastro-intestinale kankerpatiënten die oxaliplatine krijgen

Verschillende dragers van opgeloste stoffen en ATP-bindende cassettetransporters zijn betrokken bij de instroom of uitstroom van op platina gebaseerde chemotherapeutische middelen zoals cisplatine, carboplatine en oxaliplatine. De ATP-bindende cassette (ABC-) transportersuperfamilie bevat verschillende familieleden die intrinsieke of verworven multidrugresistentie (MDR) kunnen verlenen door antikankermiddelen of hun metabolieten uit cellen te extruderen en onderdrukking van dergelijke transporters kan leiden tot sensibilisatie voor cytostatische middelen. Multidrug resistance protein 2 (MRP2), gecodeerd door het ATP-bindende cassette C2 (ABCC2)-gen, is een effluxpomp op het apicale membraan van veel gepolariseerde cellen, die geconjugeerde verbindingen transporteert door een ATP-afhankelijk mechanisme zoals oxaliplatine. Single nucleotide polymorphisms (SNP's) in genen die betrokken zijn bij het transport van geneesmiddelen, zoals het ABCC2-gen, kunnen leiden tot een hogere intracellulaire accumulatie van oxaliplatine in de dorsale wortelganglia en dus tot een verhoogd risico op door oxaliplatine geïnduceerde perifere neurotoxiciteit (OXPN). Verbeterde ABCC2-expressie kan leiden tot een verlaagd cellulair glutathiongehalte. Glutathion is nodig voor de ontgifting van oxaliplatine via conjugatie, en er is gemeld dat lage intracellulaire niveaus van glutathion een verhoogde cytotoxiciteit van oxaliplatine kunnen veroorzaken. Bovendien medieert ABCC2 de export van de oxaliplatine-glutathion-geconjugeerde vorm, en cellen die ABCC2 tot overexpressie brengen, waren resistent tegen platinaderivaten.