Een farmacokinetische en verdraagbaarheidsstudie van fexinidazol in een enkelvoudige orale dosis bij volwassen deelnemers met milde en matige leverinsufficiëntie

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers, tussen de 18 en 75 jaar oud
• 12-afleidingen ECG zonder klinisch significante afwijking, naar het oordeel van de Onderzoeker; normaal QT-interval bevestigd
• Anticonceptie (met dubbele anticonceptiemethoden) voor mannelijke en vrouwelijke (tenzij postmenopauzale) deelnemers; niet zwanger of borstvoeding gevend voor vrouwelijke deelnemers; geen spermadonatie voor mannelijke deelnemers.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming hebben gegeven voorafgaand aan enige procedure met betrekking tot het onderzoek
• Waar van toepassing gedekt door een ziektekostenverzekering en/of in overeenstemming met de aanbevelingen van de geldende nationale wetgeving met betrekking tot biomedisch onderzoek
• Niet onder enig administratief of wettelijk toezicht

Deelnemers met HI

• Lichaamsgewicht tussen 50,0 en 125,0 kg, inclusief voor mannen, en tussen 40,0 en 110,0 kg, inclusief voor vrouwen, body mass index (BMI) tussen 18,00 en 34,99 kg/m2, inclusief
• Stabiele chronische leverziekte beoordeeld door medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumwaarden

• Vitale functies na 10 minuten rust in rugligging binnen het volgende bereik [of indien buiten bereik, door de onderzoeker als niet klinisch significant beschouwd]:

  • 95 mmHg < systolische bloeddruk (SBP) < 180 mmHg
  • 45 mmHg < diastolische bloeddruk (DBP) < 100 mmHg
  • 40 slagen per minuut < HR < 100 slagen per minuut
• Laboratoriumparameters binnen het acceptabele bereik voor deelnemers met HI; serumcreatinine moet echter strikt onder de bovenste laboratoriumnorm liggen
• Voor gemiddeld HI-cohort: Child-Pugh-totaalscore variërend van 7 tot en met 9
• Voor licht HI-cohort: Child-Pugh-totaalscore variërend van 5 tot en met 6

Overeenkomende deelnemers met een normale leverfunctie

• Lichaamsgewicht binnen 15% van het gemiddelde lichaamsgewicht van de deelnemers met HI te matchen, en BMI tussen 18,00 en 34,99 kg/m2, inclusief
• Gecertificeerd als gezond door een uitgebreide klinische beoordeling

• Vitale functies na 10 minuten rust in rugligging binnen het volgende bereik:

  • 95 mmHg < SBD < 160 mmHg
  • 45 mmHg < DBP < 90 mmHg
  • 40 slagen per minuut < HR < 100 slagen per minuut
• Laboratoriumparameters binnen het normale bereik, met uitzondering van specifieke toegestane uitzonderingen per protocol.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemer heeft klinische tekenen en symptomen die overeenkomen met COVID-19, bijv. koorts, droge hoest, kortademigheid, smaak- en reukverlies, keelpijn, vermoeidheid of bevestigde infectie door geschikte laboratoriumtest in de laatste 4 weken voorafgaand aan de screening. Deelnemer die een ernstig verloop van COVID-19 had
• Positieve test op SARS-CoV-2
• Bloeddonatie binnen 2 maanden voor opname
• Posturale hypotensie - symptomatisch of asymptomatisch (daling van SBP ≥ 30 mmHg binnen 3 minuten).
• Overmatige consumptie van dranken met xanthine-bases
• COVID-19 vaccinatie: laatste toediening van een vaccin binnen 1 week (symptoomvrij) tot 2 weken voor opname
• Elke deelnemer die, naar het oordeel van de onderzoeker, waarschijnlijk niet meewerkt tijdens het onderzoek, of niet in staat is om mee te werken vanwege een taalprobleem of een slechte mentale ontwikkeling
• Elke deelnemer aan de uitsluitingsperiode van een eerdere studie volgens de toepasselijke regelgeving
• Elke deelnemer die niet bereikbaar is in geval van nood
• Positieve alcohol ademtest
• Elke consumptie van citrusvruchten of hun sappen binnen 5 dagen vóór opname
• Niet in staat of niet akkoord om de ziekenhuisangst- en depressieschaal (HADS) zelf in te vullen
• Erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie.
• Positief resultaat op anti-humaan immunodeficiëntievirus 1 en/of 2 antilichamen

Deelnemers met HI

• Ongecontroleerde klinisch relevante cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, metabole, hematologische, neurologische, psychiatrische, systemische, oculaire, gynaecologische (indien vrouw), of infectieziekte, of tekenen van acute ziekte
• Hepatocarcinoom
• Acute hepatitis
• Hepatische encefalopathie graad 2, 3 en 4
• Aanwezigheid of geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen of allergische aandoeningen, waaronder actieve seizoensgebonden rhinitis, gediagnosticeerd en behandeld door een arts
• Geschiedenis of aanwezigheid van regelmatig gebruik van recreatieve drugs of alcoholmisbruik binnen 2 jaar vóór opname
• Meer dan 15 sigaretten of equivalent per dag roken, niet kunnen afzien van het roken van meer dan 5 sigaretten per dag vanaf D-1 en gedurende de gehele opname
• Elke significante wijziging in medicatie voor chronische behandeling binnen 14 dagen vóór opname
• Consumptie van krachtige CYP450-inductoren of -remmers die de farmacokinetiek van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden
• Positieve resultaten op het urinedrugscherm buiten gedocumenteerd medisch recept
• Reeds bestaande hartziekte, lang QT-syndroom of gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze kaliumkanalen blokkeren, het QT-interval verlengen en/of bradycardie veroorzaken

Overeenkomende deelnemers met een normale leverfunctie

• Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch relevante cardiovasculaire, pulmonaire, gastro-intestinale, hepatische, nier-, metabolische, hematologische, neurologische, osteomusculaire, articulaire, psychiatrische, systemische, oculaire, gynaecologische (indien vrouwelijk) of infectieziekten, of tekenen van acute ziekte
• Frequente hoofdpijn en/of migraine, terugkerende misselijkheid en/of braken
• Aanwezigheid of geschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen, of allergische ziekte gediagnosticeerd en behandeld door een arts, behalve seizoensgebonden rhinitis
• Geschiedenis of aanwezigheid van regelmatig gebruik van recreatieve drugs of alcoholmisbruik
• Meer dan 5 sigaretten of equivalent per dag roken, niet kunnen stoppen met roken vanaf D-1 en gedurende de hele instelling
• Elke medicatie (inclusief CYP450-inductoren of -remmers, of omeprazol) binnen 14 dagen vóór opname of binnen 5 keer de eliminatiehalfwaardetijd of farmacodynamische (PD) halfwaardetijd van de medicatie (behalve HST en anticonceptie indien van toepassing), elke vaccinatie binnen de laatste 28 dagen (behalve COVID-19-vaccinatie) en alle biologische geneesmiddelen (antilichamen of derivaten daarvan) die binnen 4 maanden vóór opname zijn gegeven
• Positief resultaat op een van de volgende tests: hepatitis B-oppervlakteantigeen, antihepatitis B-kernantilichamen, anti-hepatitis C-virusantilichamen
• Positief resultaat op het urinedrugscherm

Bovenstaande informatie is niet bedoeld om alle overwegingen te bevatten die relevant zijn voor een mogelijke deelname aan een klinische proef.