Durvalumab-onderhoud na thoracale chemoradiotherapie bij patiënten met fragiele kleincellige longkanker bij wie de ziekte beperkt is tot de thorax (DURVALUNG)

Inclusiecriteria:

Criteria voor screening

1. De patiënt moet een eerste schriftelijk toestemmingsformulier hebben ondertekend voorafgaand aan het screeningsbezoek en aan eventuele onderzoeksspecifieke procedures.
2. Histologische bevestiging van SCLC.

3. Beperkte ziekte (T0-T4, N0-N3 en M0) volgens de TNM classificatie 8e editie of volgens de VALSG 2-traps classificatie. Volgens de standaardrichtlijnen moet binnen 28 dagen voor aanvang van de inductiechemotherapie een volledige radiologische evaluatie worden uitgevoerd, inclusief alle onderstaande radiologische onderzoeken:

   • PET-scan van het hele lichaam.
   • Contrastversterkte CT-scan van thorax en bovenbuik.
   • Contrastversterkte MRI of CT-scan van de hersenen.
4. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1-criteria.
5. Patiënten mogen niet eerder zijn behandeld voor de SCLC.
6. Patiënten ≥18 jaar oud.
7. Lichaamsgewicht >30 kg.

8. Patiënten kunnen kandidaat zijn voor gelijktijdige of sequentiële thoracale CRT door IMRT.

   • Patiënten die in aanmerking komen voor gelijktijdige thoracale CRT moeten ten minste 60 Gy (eenmaal daagse fractie van 1,8-2 Gy) of 45 Gy tweemaal daags (1,5 Gy per fractie) krijgen in combinatie met een cisplatine-etoposide-regime.
   • Patiënten die in aanmerking komen voor sequentiële thoracale CRT moeten ten minste 60 Gy (eenmaal daagse fractie van 1,8-2 Gy) of 45 Gy tweemaal daags (1,5 Gy per fractie) krijgen samen met een carboplatine AUC5 tot AUC6 etoposide-regime.
9. Patiënten die eerder radiotherapie van de thorax hebben ondergaan, kunnen in aanmerking komen als ze het in de klinische studie geplande CRT-schema kunnen ontvangen op basis van eerdere bestralingsvelden en in ieder geval na de medische monitorovereenkomst.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum-bèta-HCG-test hebben vóór het begin van het onderzoek, tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende een periode van ten minste 3 maanden na de laatste toediening van het experimentele geneesmiddel.
11. Alle seksueel actieve mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een effectieve anticonceptiemethode gebruiken voor de duur van de studiebehandeling en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling.
12. Patiënten aangesloten bij de sociale zekerheid.
13. De patiënt moet bereid en in staat zijn om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandeling en geplande bezoeken, en onderzoeken inclusief follow-up.

Criteria voor randomisatie:

1. De patiënt moet een tweede schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier hebben ondertekend voorafgaand aan randomisatie en aan een specifieke proefprocedure.

2. Patiënten moeten gelijktijdig of sequentiële thoracale CRT door IMRT hebben voltooid:

   • Patiënten die gelijktijdig thoracale CRT kregen, moeten minimaal 60 Gy (eenmaal daagse fractie van 1,8-2 Gy) of 45 Gy tweemaal daags (1,5 Gy per fractie) hebben gekregen in combinatie met een cisplatine-etoposide-regime.
   • Patiënten die sequentiële thoracale CRT hebben gekregen, moeten ten minste 60 Gy (eenmaal daagse fractie van 1,8-2 Gy) of 45 Gy tweemaal daags (1,5 Gy per fractie) hebben gekregen samen met het carboplatine AUC5 tot AUC6 etoposide-regime.
3. Bevestiging van ziektecontrole (SD, CR of PR) bij radiologisch onderzoek met contrastversterkte thorax- en bovenbuik-CT-scan en contrastversterkte hersen-CT-scan of MRI na de thoracale CRT volgens RECIST v1.1.
4. Gebruik van hersen-MRI in geval van PCI-vermijding is verplicht. PCI moet worden voorgeschreven volgens de keuze van de onderzoeker en de lokale aanbevelingen.

5. Patiënten moeten bij het screeningsbezoek na de thoracale CRT tot een van deze groepen behoren:

   • ECOG PS 2.
   • ECOG PS 0-1 en ouder dan 70.
   • ECOG PS 0-1 en die geen gelijktijdige thoracale CRT kregen vanwege comorbiditeiten (radiotherapie die begon vóór D1C3 van chemotherapie).

6. Adequate hematologische functie

   • Hemoglobine >9 g/dL.
   • Aantal bloedplaatjes >100 x 10⁹L.
   • Aantal neutrofielen >1,5 x 10⁹L.
7. Adequate nierfunctie met een creatinineklaring ≥50 ml/min berekend met de formule van Cockcroft-Gault.

8. Adequate leverfunctie:

   • Totaal bilirubine <1,5 Bovengrens van normaal (ULN).
   • AST en ALT <2,5 ULN.
   • Alkalische fosfatase <2,5 ULN.
9. HRQoL vragenlijst uitgevoerd.
10. Geen graad 3 of meer toxiciteiten over na het einde van de chemoradiotherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve

   1. Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis durvalumab en met een laag potentieel risico op recidief.
   2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
   3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte.
2. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, interstitiële longziekte, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekte die de therapietrouw zou beperken. studievereiste, het risico op bijwerkingen aanzienlijk verhogen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar brengen.

3. Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener [granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

   1. Patiënten met vitiligo of alopecia
   2. Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
   3. Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
   4. Patiënten zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
   5. Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet.
4. Elke gelijktijdige chemotherapie, immuuncontrolepuntremmers, biologische of hormonale therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormonale therapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. hormoonvervangingstherapie) is acceptabel.
5. Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose.
6. Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) inclusief chirurgische resectie van de primaire ziekte, binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IMP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar.
7. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.
8. Geschiedenis van actieve primaire immunodeficiëntie.
9. Bekende actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, of tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk) en hepatitis B en hepatitis C (positieve hepatitis C-virus [HCV] antistof, hepatitis B-virus [HBV] oppervlakteantigeen [HBsAg] of HBV-kernantilichaam [anti-HBc]). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichaam komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA. Patiënten waarvan bekend is dat ze positief zijn getest op het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (positieve HIV 1/2-antilichamen) komen niet in aanmerking.

10. Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

    1. Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie).
    2. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan per dag.
    3. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).

11. Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis durvalumab.

    Opmerking: Patiënten die gerandomiseerd zijn in de experimentele arm mogen geen levend vaccin krijgen terwijl ze durvalumab krijgen en tot 30 dagen na de laatste dosis durvalumab.

12. Patiënten met bekende of vermoede overgevoeligheid voor durvalumab of een van de hulpstoffen.
13. Patiënten die deelnamen aan een ander therapeutisch onderzoek binnen de 30 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoek (screeningsfase inbegrepen).
14. Eerdere randomisatie of behandeling in een eerder klinisch onderzoek met durvalumab, ongeacht de toewijzing van de behandelingsarm.
15. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die geen effectieve anticonceptie willen toepassen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie.
16. Aanwezigheid van een psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert.
17. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder curatele of curatele staan.