Mantenimento di Durvalumab dopo chemioradioterapia toracica in pazienti fragili con carcinoma polmonare a piccole cellule la cui malattia è limitata al torace (DURVALUNG)

Criterio di inclusione:

Criteri per lo screening

1. Il paziente deve aver firmato un primo modulo di consenso informato scritto prima della visita di screening e di eventuali procedure specifiche dello studio.
2. Conferma istologica di SCLC.

3. Malattia limitata (T0-T4, N0-N3 e M0) secondo la classificazione TNM 8a edizione o secondo la classificazione VALSG a 2 stadi. Come da linee guida standard, deve essere eseguita una valutazione radiologica completa entro 28 giorni prima dell'inizio della chemioterapia di induzione, inclusi tutti gli esami radiologici seguenti:

   • Scansione PET total body.
   • TAC con mezzo di contrasto del torace e della parte superiore dell'addome.
   • MRI con contrasto migliorato o TAC del cervello.
4. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v1.1.
5. I pazienti non devono essere stati trattati in precedenza per il SCLC.
6. Pazienti di età ≥18 anni.
7. Peso corporeo >30 kg.

8. I pazienti possono essere candidati a CRT toracica concomitante o sequenziale mediante IMRT.

   • I pazienti candidati alla CRT toracica concomitante devono ricevere almeno 60 Gy (una frazione giornaliera di 1,8-2 Gy) o 45 Gy due volte al giorno (1,5 Gy per frazione) in combinazione con il regime cisplatino-etoposide.
   • I pazienti candidati alla CRT toracica sequenziale devono ricevere almeno 60 Gy (una frazione giornaliera di 1,8-2 Gy) o 45 Gy due volte al giorno (1,5 Gy per frazione) insieme al regime di carboplatino da AUC5 a AUC6 etoposide.
9. I pazienti che hanno ricevuto una precedente radioterapia del torace possono essere idonei se possono ricevere il programma CRT pianificato nello studio clinico in base ai precedenti campi di irradiazione e, in ogni caso, dopo l'accordo del monitor medico.
10. Le donne in età fertile devono avere un test sierico beta-HCG negativo prima dell'inizio della sperimentazione, durante il trattamento in studio e per un periodo di almeno 3 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco sperimentale.
11. Tutti gli uomini e le donne sessualmente attivi in ​​età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace per la durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento.
12. Pazienti iscritti al sistema previdenziale.
13. Il paziente deve essere disposto e in grado di rispettare il protocollo per tutta la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri per la randomizzazione:

1. Il paziente deve aver firmato un secondo modulo di consenso informato scritto prima della randomizzazione e di qualsiasi specifica procedura di sperimentazione.

2. I pazienti devono aver completato la CRT toracica concomitante o sequenziale mediante IMRT:

   • I pazienti che hanno ricevuto una CRT toracica concomitante devono aver ricevuto almeno 60 Gy (una frazione giornaliera di 1,8-2 Gy) o 45 Gy due volte al giorno (1,5 Gy per frazione) in combinazione con il regime cisplatino-etoposide.
   • I pazienti che hanno ricevuto CRT toracica sequenziale devono aver ricevuto almeno 60 Gy (una frazione giornaliera di 1,8-2 Gy) o 45 Gy due volte al giorno (1,5 Gy per frazione) insieme al regime di carboplatino da AUC5 a AUC6 etoposide.
3. Conferma del controllo della malattia (SD, CR o PR) alla valutazione radiologica con TAC del torace e dell'addome superiore con mezzo di contrasto e TAC o risonanza magnetica del cervello con mezzo di contrasto dopo la CRT toracica secondo RECIST v1.1.
4. L'uso della risonanza magnetica cerebrale in caso di evitamento del PCI è obbligatorio. La PCI deve essere prescritta secondo la scelta dello sperimentatore e le raccomandazioni locali.

5. I pazienti devono appartenere a uno di questi gruppi alla visita di screening dopo la CRT toracica:

   • ECOGPS 2.
   • ECOG PS 0-1 e più vecchio di 70.
   • ECOG PS 0-1 e che non hanno ricevuto una concomitante CRT toracica a causa di comorbidità (radioterapia iniziata prima del D1C3 della chemioterapia).

6. Adeguata funzionalità ematologica

   • Emoglobina >9 g/dL.
   • Conta piastrinica >100 x 10⁹L.
   • Conta dei neutrofili >1,5 x 10⁹L.
7. Funzionalità renale adeguata con una clearance della creatinina ≥50 ml/min calcolata con la formula di Cockcroft-Gault.

8. Funzionalità epatica adeguata:

   • Bilirubina totale <1,5 Limite superiore della norma (ULN).
   • AST e ALT <2,5 ULN.
   • Fosfatasi alcalina <2,5 ULN.
9. questionario HRQoL eseguito.
10. Nessuna tossicità di grado 3 o superiore rimanente dopo la fine della chemioradioterapia.

Criteri di esclusione:

1. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di durvalumab e con basso rischio potenziale di recidiva.
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia.
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
2. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche che limiterebbero la conformità con requisito dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto.

3. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
4. Qualsiasi chemioterapia concomitante, inibitori del checkpoint immunitario, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro. L'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.
5. Storia di carcinomatosi leptomeningea.
6. Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore) inclusa la resezione chirurgica della malattia primaria, entro 28 giorni prima della prima dose di IMP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
7. Storia del trapianto di organi allogenici.
8. Storia di immunodeficienza primaria attiva.
9. Infezione attiva nota inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include anamnesi clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale) ed epatite B ed epatite C (anticorpo positivo per il virus dell'epatite C [HCV], virus dell'epatite B [HBV] antigene di superficie [HBsAg] o anticorpo core dell'HBV [anti-HBc]). I pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I pazienti noti per essere risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2 positivi) non sono idonei.

10. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare).
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente.
    3. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).

11. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di durvalumab.

    Nota: i pazienti randomizzati nel braccio sperimentale non devono ricevere vaccini vivi durante il trattamento con durvalumab e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab.

12. Pazienti con nota o sospetta ipersensibilità a durvalumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
13. Pazienti che hanno partecipato a un altro studio terapeutico nei 30 giorni precedenti l'inizio dello studio (fase di screening inclusa).
14. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
15. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
16. Presenza di qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.
17. Persone private della libertà o sotto custodia cautelare o tutela.