Mantenimiento con durvalumab después de la quimiorradioterapia torácica en pacientes frágiles con cáncer de pulmón de células pequeñas cuya enfermedad se limita al tórax (DURVALUNG)

Criterios de inclusión:

Criterios para la detección

1. El paciente debe haber firmado un primer formulario de consentimiento informado por escrito antes de la visita de selección y de cualquier procedimiento específico del ensayo.
2. Confirmación histológica de SCLC.

3. Enfermedad limitada (T0-T4, N0-N3 y M0) según la clasificación TNM 8ª edición o según la clasificación VALSG de 2 etapas. De acuerdo con las pautas estándar, se debe realizar una evaluación radiológica completa dentro de los 28 días antes del inicio de la quimioterapia de inducción, incluidos todos los exámenes radiológicos a continuación:

   • PET de cuerpo entero.
   • Tomografía computarizada de tórax y abdomen superior con contraste.
   • Resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro con contraste.
4. Enfermedad medible según criterios RECIST v1.1.
5. Los pacientes no deben haber sido tratados previamente para el SCLC.
6. Pacientes ≥18 años.
7. Peso corporal >30 kg.

8. Los pacientes pueden ser candidatos a TRC torácica concomitante o secuencial por IMRT.

   • Los pacientes candidatos a TRC torácica concomitante deben recibir al menos 60 Gy (una fracción diaria de 1,8-2 Gy) o 45 Gy dos veces al día (1,5 Gy por fracción) combinados con un régimen de cisplatino y etopósido.
   • Los pacientes candidatos a TRC torácica secuencial deben recibir al menos 60 Gy (una fracción diaria de 1,8-2 Gy) o 45 Gy dos veces al día (1,5 Gy por fracción) junto con carboplatino AUC5 a AUC6 régimen de etopósido.
9. Los pacientes que hayan recibido radioterapia de tórax previa podrán ser elegibles si pueden recibir el programa de TRC planificado en el estudio clínico de acuerdo con los campos de irradiación previos y, en cualquier caso, después del acuerdo del monitor médico.
10. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de beta-HCG sérica negativa antes del comienzo del ensayo, durante el tratamiento del estudio y durante un período de al menos 3 meses después de la última administración del fármaco experimental.
11. Todos los hombres y mujeres en edad fértil sexualmente activos deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante los 3 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
12. Pacientes afiliados al sistema de seguridad social.
13. El paciente debe estar dispuesto y ser capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del ensayo, incluido el tratamiento y las visitas programadas, y los exámenes, incluido el seguimiento.

Criterios para la aleatorización:

1. El paciente debe haber firmado un segundo formulario de consentimiento informado por escrito antes de la aleatorización y de cualquier procedimiento de ensayo específico.

2. Los pacientes deben haber completado la TRC torácica concomitante o secuencial mediante IMRT:

   • Los pacientes que recibieron TRC torácica concomitante deben haber recibido al menos 60 Gy (una fracción diaria de 1,8-2 Gy) o 45 Gy dos veces al día (1,5 Gy por fracción) combinados con un régimen de cisplatino y etopósido.
   • Los pacientes que recibieron TRC torácica secuencial deben haber recibido al menos 60 Gy (una fracción diaria de 1,8-2 Gy) o 45 Gy dos veces al día (1,5 Gy por fracción) junto con carboplatino AUC5 a AUC6 régimen de etopósido.
3. Confirmación del control de la enfermedad (SD, RC o PR) en la evaluación radiológica con tomografía computarizada de tórax y abdomen superior con contraste y tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral con contraste después de la TRC torácica según RECIST v1.1.
4. El uso de resonancia magnética cerebral en caso de evitar PCI es obligatorio. La PCI debe prescribirse de acuerdo con la elección del investigador y las recomendaciones locales.

5. Los pacientes deben pertenecer a uno de estos grupos en la visita de selección después de la TRC torácica:

   • ECOG PD 2.
   • ECOG PS 0-1 y mayores de 70 años.
   • ECOG PS 0-1 y que no recibieron una TRC torácica concomitante debido a comorbilidades (radioterapia que comenzó antes de D1C3 de quimioterapia).

6. Función hematológica adecuada

   • Hemoglobina > 9 g/dL.
   • Recuento de plaquetas >100 x 10⁹L.
   • Recuento de neutrófilos >1,5 x 10⁹L.
7. Función renal adecuada con un aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault.

8. Función hepática adecuada:

   • Bilirrubina total <1,5 Límite superior de la normalidad (LSN).
   • AST y ALT <2,5 LSN.
   • Fosfatasa alcalina <2,5 ULN.
9. Cuestionario de CVRS realizado.
10. No quedan toxicidades de grado 3 o más después del final de la quimiorradioterapia.

Criterio de exclusión:

1. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por

   1. Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥5 años antes de la primera dosis de durvalumab y de bajo riesgo potencial de recurrencia.
   2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
   3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
2. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica que limitaría el cumplimiento de requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

3. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

   1. Pacientes con vitíligo o alopecia
   2. Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
   3. Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
   4. Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
   5. Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
4. Cualquier quimioterapia concurrente, inhibidores del punto de control inmunitario, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
5. Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea.
6. Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador), incluida la resección quirúrgica de la enfermedad primaria, dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IMP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable.
7. Historia del trasplante alogénico de órganos.
8. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
9. Infección activa conocida que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o prueba de TB de acuerdo con la práctica local) y hepatitis B y hepatitis C (anticuerpo positivo contra el virus de la hepatitis C [HCV], virus de la hepatitis B [HBV] antígeno de superficie [HBsAg] o anticuerpo central del VHB [anti-HBc]). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia del anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC. Los pacientes que se sabe que dieron positivo en la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos) no son elegibles.

10. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    1. Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular).
    2. Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no excedan los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
    3. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).

11. Recepción de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de durvalumab.

    Nota: Los pacientes aleatorizados en el brazo experimental no deben recibir la vacuna viva mientras reciben durvalumab y hasta 30 días después de la última dosis de durvalumab.

12. Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a durvalumab o a alguno de sus excipientes.
13. Pacientes que hayan participado en otro ensayo terapéutico dentro de los 30 días previos al inicio del ensayo (fase de cribado incluida).
14. Aleatorización previa o tratamiento en un estudio clínico anterior de durvalumab independientemente de la asignación del brazo de tratamiento.
15. Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia.
16. Presencia de cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y calendario de seguimiento.
17. Las personas privadas de libertad o bajo tutela o tutela protectora.