Udržování durvalumabu po hrudní chemoradioterapii u pacientů s křehkou malobuněčnou rakovinou plic, jejichž onemocnění je omezeno na hrudník (DURVALUNG)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro screening

1. Pacient musí podepsat první písemný informovaný souhlas před návštěvou screeningu a jakýmikoli postupy specifickými pro studii.
2. Histologické potvrzení SCLC.

3. Omezené onemocnění (T0-T4, N0-N3 a M0) podle TNM klasifikace 8. vydání nebo podle VALSG 2-stupňové klasifikace. Podle standardních pokynů musí být kompletní radiologické vyšetření provedeno do 28 dnů před zahájením indukční chemoterapie, včetně všech níže uvedených radiologických vyšetření:

   • PET sken celého těla.
   • Kontrastní CT sken hrudníku a horní části břicha.
   • MRI nebo CT vyšetření mozku se zvýšeným kontrastem.
4. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v1.1.
5. Pacienti nesmí být dříve léčeni pro SCLC.
6. Pacienti ve věku ≥ 18 let.
7. Tělesná hmotnost >30 kg.

8. Pacienti mohou být kandidáty na souběžnou nebo sekvenční hrudní CRT pomocí IMRT.

   • Pacienti, kteří se ucházejí o současnou hrudní CRT, musí dostávat alespoň 60 Gy (jednodenní frakce 1,8-2 Gy) nebo 45 Gy dvakrát denně (1,5 Gy na frakci) v kombinaci s režimem cisplatina-etoposid.
   • Pacienti kandidáti na sekvenční hrudní CRT musí dostávat alespoň 60 Gy (jednodenní frakce 1,8-2 Gy) nebo 45 Gy dvakrát denně (1,5 Gy na frakci) spolu s režimem etoposidu AUC5 až AUC6 s karboplatinou.
9. Pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii hrudníku, mohou být způsobilí, pokud mohou podstoupit plán CRT plánovaný v klinické studii podle předchozích ozařovacích polí a v každém případě po dohodě s lékařským monitorem.
10. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní sérový beta-HCG test před začátkem studie, během studijní léčby a po dobu alespoň 3 měsíců po posledním podání experimentálního léku.
11. Všichni sexuálně aktivní muži a ženy ve fertilním věku musí používat účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.
12. Pacienti zapojení do systému sociálního zabezpečení.
13. Pacient musí být ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.

Kritéria pro randomizaci:

1. Pacient musí podepsat druhý písemný informovaný souhlas před randomizací a jakýmkoli specifickým zkušebním postupem.

2. Pacienti musí mít dokončenou souběžnou nebo sekvenční hrudní CRT pomocí IMRT:

   • Pacienti, kteří současně dostávali hrudní CRT, museli dostávat alespoň 60 Gy (jednodenní frakce 1,8-2 Gy) nebo 45 Gy dvakrát denně (1,5 Gy na frakci) v kombinaci s režimem cisplatina-etoposid.
   • Pacienti, kteří dostávali sekvenční hrudní CRT, museli dostávat alespoň 60 Gy (jednodenní frakce 1,8-2 Gy) nebo 45 Gy dvakrát denně (1,5 Gy na frakci) spolu s režimem etoposidu AUC5 až AUC6 s karboplatinou.
3. Potvrzení kontroly onemocnění (SD, CR nebo PR) při radiologickém vyšetření s kontrastním CT vyšetřením hrudníku a horní části břicha a kontrastním CT vyšetřením mozku nebo MRI po hrudní CRT podle RECIST v1.1.
4. Použití MRI mozku v případě vyhnutí se PCI je povinné. PCI musí být předepsána podle volby zkoušejícího a podle místních doporučení.

5. Pacienti musí patřit do jedné z těchto skupin při screeningové návštěvě po hrudní CRT:

   • ECOG PS 2.
   • ECOG PS 0-1 a starší než 70.
   • ECOG PS 0-1 a kteří nedostávali souběžně hrudní CRT kvůli komorbiditám (radioterapie začínající před D1C3 chemoterapie).

6. Přiměřená hematologická funkce

   • Hemoglobin > 9 g/dl.
   • Počet krevních destiček >100 x 10⁹L.
   • Počet neutrofilů >1,5 x 10⁹l.
7. Adekvátní renální funkce s clearance kreatininu ≥50 ml/min, vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

8. Přiměřená funkce jater:

   • Celkový bilirubin <1,5 Horní hranice normálu (ULN).
   • AST a ALT <2,5 ULN.
   • Alkalická fosfatáza <2,5 ULN.
9. Proveden dotazník HRQoL.
10. Po ukončení chemoradioterapie nezůstávají žádné toxicity stupně 3 nebo více.

Kritéria vyloučení:

1. Anamnéza jiné primární malignity kromě

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou durvalumabu a s nízkým potenciálním rizikem recidivy.
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění.
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
2. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění, které by omezovalo dodržování požadavek studie podstatně zvýší riziko vzniku AE nebo ohrozí schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

3. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
4. Jakákoli souběžná chemoterapie, inhibitory imunitního kontrolního bodu, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
5. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
6. Velký chirurgický výkon (jak je definován zkoušejícím) včetně chirurgické resekce primárního onemocnění během 28 dnů před první dávkou IMP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
7. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.
8. Anamnéza aktivní primární imunodeficience.
9. Známá aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na TBC v souladu s místní praxí) a hepatitidy B a hepatitidy C (pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C [HCV], viru hepatitidy B [HBV] povrchový antigen [HBsAg] nebo jádrová protilátka HBV [anti-HBc]). Způsobilí jsou pacienti s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA. Pacienti, o kterých je známo, že byli pozitivně testováni na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2), nejsou způsobilí.

10. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální steroidní injekce (např. intraartikulární injekce).
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
    3. Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření).

11. Příjem živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou durvalumabu.

    Poznámka: Pacienti randomizovaní do experimentální větve by neměli dostávat živou vakcínu během léčby durvalumabem a do 30 dnů po poslední dávce durvalumabu.

12. Pacienti se známou nebo suspektní hypersenzitivitou na durvalumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.
13. Pacienti, kteří se zúčastnili jiné terapeutické studie během 30 dnů před zahájením studie (včetně fáze screeningu).
14. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
15. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
16. Přítomnost jakýchkoli psychologických, rodinných, sociologických nebo geografických podmínek, které mohou potenciálně bránit dodržování protokolu studie a plánu sledování.
17. Osoby zbavené svobody nebo osoby v ochranné vazbě či opatrovnictví.