Durvalumab-vedligeholdelse efter thorax kemoradioterapi hos skrøbelige småcellet lungekræftpatienter, hvis sygdom er begrænset til thorax (DURVALUNG)

Inklusionskriterier:

Kriterier for screening

1. Patienten skal have underskrevet en første skriftlig informeret samtykkeformular forud for screeningsbesøg og til eventuelle forsøgsspecifikke procedurer.
2. Histologisk bekræftelse af SCLC.

3. Begrænset sygdom (T0-T4, N0-N3 og M0) i henhold til TNM-klassifikationen 8. udgave eller VALSG 2-trins klassifikationen. I henhold til standardretningslinjer skal der udføres en komplet radiologisk evaluering inden for 28 dage før starten af ​​induktionskemoterapi inklusive alle nedenstående radiologiske undersøgelser:

   • PET-scanning af hele kroppen.
   • Kontrastforstærket CT-scanning af thorax og øvre abdomen.
   • Kontrastforstærket MR eller CT-scanning af hjerne.
4. Målbar sygdom i henhold til RECIST v1.1 kriterier.
5. Patienter må ikke tidligere have været behandlet for SCLC.
6. Patienter ≥18 år.
7. Kropsvægt >30 kg.

8. Patienter kan være kandidater til samtidig eller sekventiel thorax CRT ved IMRT.

   • Patienter, der er kandidater til samtidig thorax CRT, skal have mindst 60 Gy (en-daglig fraktion på 1,8-2 Gy) eller 45 Gy to gange dagligt (1,5 Gy pr. fraktion) kombineret med cisplatin-etoposid-regimen.
   • Patienter, der er kandidater til sekventiel thorax CRT, skal have mindst 60 Gy (en-daglig fraktion på 1,8-2 Gy) eller 45 Gy to gange dagligt (1,5 Gy pr. fraktion) sammen med carboplatin AUC5 til AUC6 etoposid regime.
9. Patienter, der har modtaget tidligere thorax-strålebehandling, kan være berettigede, hvis de kan modtage CRT-skemaet, der er planlagt i det kliniske studie i henhold til tidligere bestrålingsfelter og under alle omstændigheder efter aftale om lægemonitor.
10. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum beta-HCG-test før begyndelsen af ​​forsøget, under undersøgelsesbehandlingen og i en periode på mindst 3 måneder efter den sidste administration af det eksperimentelle lægemiddel.
11. Alle seksuelt aktive mænd og kvinder i den fødedygtige alder skal anvende en effektiv præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingens varighed og i 3 måneder efter endt behandling.
12. Patienter tilknyttet det sociale sikringssystem.
13. Patienten skal være villig til og i stand til at overholde protokollen under forsøgets varighed, herunder under behandling og planlagte besøg, og undersøgelser inklusive opfølgning.

Kriterier for randomisering:

1. Patienten skal have underskrevet en anden skriftlig informeret samtykkeformular forud for randomisering og til enhver specifik forsøgsprocedure.

2. Patienter skal have gennemført samtidig eller sekventiel thorax CRT ved IMRT:

   • Patienter, der fik samtidig thorax CRT, skal have modtaget mindst 60 Gy (en-daglig fraktion på 1,8-2 Gy) eller 45 Gy to gange dagligt (1,5 Gy pr. fraktion) kombineret med cisplatin-etoposid-regimen.
   • Patienter, der modtog sekventiel thorax CRT, skal have modtaget mindst 60 Gy (en-daglig fraktion på 1,8-2 Gy) eller 45 Gy to gange dagligt (1,5 Gy pr. fraktion) sammen med carboplatin AUC5 til AUC6 etoposid-regimen.
3. Bekræftelse af sygdomskontrol (SD, CR eller PR) ved radiologisk vurdering med kontrastforstærket thorax og øvre abdomen CT-scanning og kontrastforstærket hjerne-CT-scanning eller MR efter thorax-CRT iht. RECIST v1.1.
4. Brug af hjerne-MRI i tilfælde af PCI-undgåelse er obligatorisk. PCI skal ordineres i henhold til investigatorens valg og de lokale anbefalinger.

5. Patienter skal tilhøre en af ​​disse grupper ved screeningsbesøget efter thorax-CRT:

   • ECOG PS 2.
   • ECOG PS 0-1 og ældre end 70.
   • ECOG PS 0-1 og som ikke modtog en samtidig thorax CRT på grund af komorbiditeter (strålebehandling, der begynder før D1C3 af kemoterapi).

6. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion

   • Hæmoglobin >9 g/dL.
   • Blodpladetal >100 x 10⁹L.
   • Neutrofiltal >1,5 x 10⁹L.
7. Tilstrækkelig nyrefunktion med en kreatininclearance ≥50 ml/min. beregnet med Cockcroft-Gault-formlen.

8. Tilstrækkelig leverfunktion:

   • Total bilirubin <1,5 Øvre normalgrænse (ULN).
   • AST og ALT <2,5 ULN.
   • Alkalisk fosfatase <2,5 ULN.
9. HRQoL spørgeskema udført.
10. Ingen grad 3 eller flere toksiciteter tilbage efter afslutning af kemoradioterapi.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese med en anden primær malignitet undtagen

   1. Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af durvalumab og med lav potentiel risiko for tilbagefald.
   2. Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom.
   3. Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom.
2. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, interstitiel lungesygdom, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstande forbundet med diarré eller psykiatrisk kompliance med dette ville begrænse undersøgelseskrav, væsentligt øge risikoen for at pådrage sig AE'er eller kompromittere patientens evne til at give skriftligt informeret samtykke.

3. Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [f.eks. colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangiitis, Graves' sygdom, Graves' sygdom reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]). Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

   1. Patienter med vitiligo eller alopeci
   2. Patienter med hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabile på hormonudskiftning
   3. Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
   4. Patienter uden aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelseslægen
   5. Patienter med cøliaki kontrolleret af diæt alene.
4. Enhver samtidig kemoterapi, immun checkpoint-hæmmere, biologisk eller hormonbehandling til kræftbehandling. Samtidig brug af hormonbehandling til ikke-kræftrelaterede tilstande (f.eks. hormonsubstitutionsterapi) er acceptabel.
5. Anamnese med leptomeningeal carcinomatose.
6. Større kirurgisk procedure (som defineret af investigator) inklusive kirurgisk resektion af den primære sygdom, inden for 28 dage før den første dosis af IMP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel.
7. Historie om allogen organtransplantation.
8. Anamnese med aktiv primær immundefekt.
9. Kendt aktiv infektion, herunder tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk anamnese, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser eller TB-test i overensstemmelse med lokal praksis) og hepatitis B og hepatitis C (positivt hepatitis C virus [HCV] antistof, hepatitis B virus [HBV] overfladeantigen [HBsAg] eller HBV-kerneantistof [anti-HBc]). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA. Patienter, der vides at være testet positive for humant immundefektvirus (HIV) (positive HIV 1/2 antistoffer), er ikke kvalificerede.

10. Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab. Følgende er undtagelser fra dette kriterium:

    1. Intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokale steroidinjektioner (f.eks. intraartikulær injektion).
    2. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, der ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende.
    3. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. CT-scan præmedicinering).

11. Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af durvalumab.

    Bemærk: Patienter randomiseret i forsøgsarmen bør ikke modtage levende vaccine, mens de får durvalumab og op til 30 dage efter den sidste dosis af durvalumab.

12. Patienter med kendt eller mistænkt overfølsomhed over for durvalumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
13. Patienter, der deltog i et andet terapeutisk forsøg inden for de 30 dage forud for starten af ​​forsøget (screeningsfase inkluderet).
14. Forudgående randomisering eller behandling i et tidligere klinisk studie med durvalumab uanset tildeling af behandlingsarm.
15. Kvindelige patienter, der er gravide eller ammer, eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis durvalumab monoterapi.
16. Tilstedeværelse af enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.
17. Personer, der er berøvet deres frihed eller er under beskyttende forældremyndighed eller værgemål.