Leczenie podtrzymujące durwalumabem po chemioradioterapii klatki piersiowej u chorych na wątłego drobnokomórkowego raka płuca, u których choroba ogranicza się do klatki piersiowej (DURVALUNG)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria przesiewania

1. Pacjent musi podpisać pierwszy pisemny formularz świadomej zgody przed wizytą przesiewową i wszelkimi procedurami związanymi z badaniem.
2. Histologiczne potwierdzenie SCLC.

3. Choroba ograniczona (T0-T4, N0-N3 i M0) zgodnie z klasyfikacją TNM 8. edycja lub 2-stopniową klasyfikacją VALSG. Zgodnie ze standardowymi wytycznymi pełną ocenę radiologiczną należy przeprowadzić w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem chemioterapii indukcyjnej, obejmującą wszystkie poniższe badania radiologiczne:

   • Skan PET całego ciała.
   • Tomografia komputerowa klatki piersiowej i górnej części brzucha ze wzmocnieniem kontrastowym.
   • Wzmocniony kontrastem MRI lub tomografia komputerowa mózgu.
4. Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami RECIST v1.1.
5. Pacjenci nie mogą być wcześniej leczeni z powodu SCLC.
6. Pacjenci w wieku ≥18 lat.
7. Masa ciała >30 kg.

8. Pacjenci mogą być kandydatami do jednoczesnej lub sekwencyjnej CRT klatki piersiowej przez IMRT.

   • Chorzy kandydaci do jednoczesnej CRT klatki piersiowej muszą otrzymywać co najmniej 60 Gy (frakcja 1,8-2 Gy raz dziennie) lub 45 Gy dwa razy dziennie (1,5 Gy frakcji) w skojarzeniu z cisplatyną-etopozydem.
   • Pacjenci kandydaci do sekwencyjnej CRT klatki piersiowej muszą otrzymywać co najmniej 60 Gy (frakcja 1,8-2 Gy raz dziennie) lub 45 Gy dwa razy dziennie (1,5 Gy na frakcję) razem z etopozydem karboplatyny AUC5 do AUC6.
9. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej radioterapię klatki piersiowej, mogą się kwalifikować, jeśli mogą otrzymać harmonogram CRT zaplanowany w badaniu klinicznym zgodnie z wcześniejszymi polami napromieniania i, w każdym przypadku, po uzgodnieniu z monitorem medycznym.
10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu beta-HCG w surowicy przed rozpoczęciem badania, w trakcie leczenia badanego i przez okres co najmniej 3 miesięcy po ostatnim podaniu leku eksperymentalnego.
11. Wszyscy aktywni seksualnie mężczyźni i kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 3 miesiące po jego zakończeniu.
12. Pacjenci zrzeszeni w systemie ubezpieczeń społecznych.
13. Pacjent musi być chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia i zaplanowanych wizyt oraz badań, w tym obserwacji.

Kryteria randomizacji:

1. Pacjent musi podpisać drugi pisemny formularz świadomej zgody przed randomizacją i jakąkolwiek określoną procedurą badawczą.

2. Pacjenci muszą mieć ukończoną jednoczesną lub sekwencyjną CRT klatki piersiowej przez IMRT:

   • Pacjenci, którzy otrzymywali jednocześnie CRT klatki piersiowej, musieli otrzymać co najmniej 60 Gy (frakcja 1,8-2 Gy raz na dobę) lub 45 Gy dwa razy na dobę (1,5 Gy na frakcję) w skojarzeniu z cisplatyną i etopozydem.
   • Pacjenci, którzy otrzymali sekwencyjną CRT klatki piersiowej, musieli otrzymać co najmniej 60 Gy (frakcja 1,8-2 Gy raz na dobę) lub 45 Gy dwa razy na dobę (1,5 Gy na frakcję) razem z etopozydem według schematu AUC5 do AUC6 karboplatyny.
3. Potwierdzenie kontroli choroby (SD, CR lub PR) w ocenie radiologicznej z tomografią komputerową klatki piersiowej i górnej części brzucha ze wzmocnieniem kontrastowym oraz tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym po CRT klatki piersiowej zgodnie z RECIST v1.1.
4. Zastosowanie MRI mózgu w przypadku unikania PCI jest obowiązkowe. PCI należy przepisać zgodnie z wyborem badacza i lokalnymi zaleceniami.

5. Podczas wizyty przesiewowej po CRT klatki piersiowej pacjenci muszą należeć do jednej z tych grup:

   • ECOG PS 2.
   • ECOG PS 0-1 i więcej niż 70 lat.
   • ECOG PS 0-1 i którzy nie otrzymali jednoczesnej CRT klatki piersiowej z powodu chorób współistniejących (radioterapia rozpoczęta przed D1C3 chemioterapii).

6. Odpowiednia funkcja hematologiczna

   • Hemoglobina >9 g/dl.
   • Liczba płytek krwi >100 x 10⁹L.
   • Liczba neutrofili >1,5 x 10⁹L.
7. Prawidłowa czynność nerek z klirensem kreatyniny ≥50 ml/min obliczonym według wzoru Cockcrofta-Gaulta.

8. Odpowiednia czynność wątroby:

   • Bilirubina całkowita <1,5 Górna granica normy (GGN).
   • AspAT i AlAT <2,5 GGN.
   • Fosfataza alkaliczna <2,5 GGN.
9. Wykonano kwestionariusz HRQoL.
10. Brak toksyczności stopnia 3 lub wyższego po zakończeniu chemioradioterapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego z wyjątkiem

   1. Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu.
   2. Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby.
   3. Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby.
2. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, śródmiąższowa choroba płuc, poważne przewlekłe choroby żołądkowo-jelitowe związane z biegunką lub choroba psychiczna, która ogranicza przestrzeganie zaleceń badania, znacznie zwiększają ryzyko wystąpienia AE lub pogarszają zdolność pacjenta do wyrażenia świadomej pisemnej zgody.

3. Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]). Następujące wyjątki od tego kryterium:

   1. Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
   2. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii zastępczej
   3. Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
   4. Pacjenci bez czynnej choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
   5. Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą.
4. Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego, terapia biologiczna lub hormonalna w leczeniu raka. Dopuszczalne jest jednoczesne stosowanie terapii hormonalnej w stanach niezwiązanych z rakiem (np. hormonalna terapia zastępcza).
5. Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją Badacza) obejmujący chirurgiczną resekcję choroby podstawowej, w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IMP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych.
7. Historia allogenicznych przeszczepów narządów.
8. Historia aktywnego pierwotnego niedoboru odporności.
9. Znana czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki radiologiczne lub badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką) oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B i wirusowe zapalenie wątroby typu C (dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV], wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBV]) antygen powierzchniowy [HBsAg] lub przeciwciało rdzeniowe HBV [anty-HBc]). Pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV (określanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg) kwalifikują się. Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV. Pacjenci, o których wiadomo, że uzyskali pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (pozytywne przeciwciała przeciwko HIV 1/2), nie kwalifikują się.

10. Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

    1. Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe).
    2. Ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
    3. Steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja w tomografii komputerowej).

11. Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu.

    Uwaga: Pacjenci przydzieleni losowo do ramienia eksperymentalnego nie powinni otrzymywać żywej szczepionki podczas przyjmowania durwalumabu i do 30 dni po ostatniej dawce durwalumabu.

12. Pacjenci ze znaną lub podejrzewaną nadwrażliwością na durwalumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
13. Pacjenci, którzy uczestniczyli w innym badaniu terapeutycznym w ciągu 30 dni przed rozpoczęciem badania (w tym faza przesiewowa).
14. Wcześniejsza randomizacja lub leczenie we wcześniejszym badaniu klinicznym durwalumabu, niezależnie od przydziału do grupy leczenia.
15. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii.
16. Obecność jakichkolwiek warunków psychologicznych, rodzinnych, socjologicznych lub geograficznych potencjalnie utrudniających przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.
17. Osoby pozbawione wolności lub pozostające pod opieką opiekuńczą lub kuratelą.