Durvalumab-Erhaltungstherapie nach thorakaler Radiochemotherapie bei Patienten mit gebrechlichem kleinzelligem Lungenkrebs, deren Erkrankung auf den Thorax beschränkt ist (DURVALUNG)

Einschlusskriterien:

Kriterien für das Screening

1. Der Patient muss vor dem Screening-Besuch und vor allen studienspezifischen Verfahren eine erste schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben haben.
2. Histologische Bestätigung von SCLC.

3. Begrenzte Erkrankung (T0-T4, N0-N3 und M0) nach der TNM-Klassifikation 8. Auflage oder nach der VALSG-2-Stufen-Klassifikation. Gemäß den Standardrichtlinien muss innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Induktionschemotherapie eine vollständige radiologische Untersuchung durchgeführt werden, einschließlich aller folgenden radiologischen Untersuchungen:

   • Ganzkörper-PET-Scan.
   • Kontrastverstärkter CT-Scan von Thorax und Oberbauch.
   • Kontrastverstärktes MRT oder CT-Scan des Gehirns.
4. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1-Kriterien.
5. Die Patienten dürfen zuvor nicht wegen SCLC behandelt worden sein.
6. Patienten ≥18 Jahre alt.
7. Körpergewicht > 30 kg.

8. Patienten können Kandidaten für eine begleitende oder sequentielle Thorax-CRT durch IMRT sein.

   • Patienten, die für eine begleitende Thorax-CRT in Frage kommen, müssen mindestens 60 Gy (ein täglicher Anteil von 1,8–2 Gy) oder 45 Gy zweimal täglich (1,5 Gy pro Anteil) in Kombination mit einem Cisplatin-Etoposid-Schema erhalten.
   • Patienten, die für eine sequenzielle Thorax-CRT in Frage kommen, müssen mindestens 60 Gy (ein täglicher Anteil von 1,8–2 Gy) oder 45 Gy zweimal täglich (1,5 Gy pro Anteil) zusammen mit einem Regime von Carboplatin AUC5 bis AUC6 Etoposid erhalten.
9. Patienten, die zuvor eine Thorax-Strahlentherapie erhalten haben, können in Frage kommen, wenn sie das in der klinischen Studie geplante CRT-Programm gemäß den vorherigen Bestrahlungsfeldern und in jedem Fall nach der Vereinbarung mit der medizinischen Überwachung erhalten können.
10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor Beginn der Studie, während der Studienbehandlung und für einen Zeitraum von mindestens 3 Monaten nach der letzten Verabreichung des experimentellen Medikaments einen negativen Serum-Beta-HCG-Test aufweisen.
11. Alle sexuell aktiven Männer und Frauen im gebärfähigen Alter müssen für die Dauer der Studienbehandlung und für 3 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
12. Patienten, die dem Sozialversicherungssystem angeschlossen sind.
13. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche sowie der Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.

Kriterien für die Randomisierung:

1. Der Patient muss vor der Randomisierung und jedem spezifischen Studienverfahren eine zweite schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben haben.

2. Die Patienten müssen eine begleitende oder sequentielle Thorax-CRT durch IMRT abgeschlossen haben:

   • Patienten, die gleichzeitig eine Thorax-CRT erhalten haben, müssen mindestens 60 Gy (ein täglicher Anteil von 1,8–2 Gy) oder 45 Gy zweimal täglich (1,5 Gy pro Anteil) in Kombination mit einem Cisplatin-Etoposid-Schema erhalten haben.
   • Patienten, die eine sequenzielle Thorax-CRT erhalten haben, müssen mindestens 60 Gy (einmal täglicher Anteil von 1,8–2 Gy) oder 45 Gy zweimal täglich (1,5 Gy pro Anteil) zusammen mit einem Carboplatin-AUC5-zu-AUC6-Etoposid-Schema erhalten haben.
3. Bestätigung der Krankheitskontrolle (SD, CR oder PR) bei der radiologischen Beurteilung mit kontrastverstärktem Thorax- und Oberbauch-CT-Scan und kontrastverstärktem Gehirn-CT-Scan oder MRT nach dem Thorax-CRT gemäß RECIST v1.1.
4. Die Verwendung einer Gehirn-MRT im Falle einer PCI-Vermeidung ist obligatorisch. PCI muss nach Wahl des Prüfarztes und den lokalen Empfehlungen verschrieben werden.

5. Patienten müssen beim Screening-Besuch nach der Thorax-CRT zu einer dieser Gruppen gehören:

   • ECOG-PS 2.
   • ECOG PS 0-1 und älter als 70.
   • ECOG PS 0-1 und die aufgrund von Komorbiditäten (Strahlentherapiebeginn vor D1C3 der Chemotherapie) keine begleitende Thorax-CRT erhalten haben.

6. Ausreichende hämatologische Funktion

   • Hämoglobin >9 g/dl.
   • Thrombozytenzahl >100 x 10⁹L.
   • Neutrophilenzahl >1,5 x 10⁹L.
7. Angemessene Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance ≥50 ml/min, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel.

8. Ausreichende Leberfunktion:

   • Gesamtbilirubin < 1,5 Obere Normgrenze (ULN).
   • AST und ALT < 2,5 ULN.
   • Alkalische Phosphatase < 2,5 ULN.
9. HRQoL-Fragebogen durchgeführt.
10. Nach Beendigung der Radiochemotherapie bleiben keine Toxizitäten 3. Grades oder höher zurück.

Ausschlusskriterien:

1. Geschichte einer anderen primären Malignität außer

   1. Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten Durvalumab-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist.
   2. Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung.
   3. Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung.
2. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen, die die Compliance einschränken würden Studienanforderung, das Risiko für das Auftreten von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

3. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

   1. Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
   2. Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die unter Hormonersatz stabil sind
   3. Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
   4. Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt
   5. Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
4. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuncheckpoint-Inhibitoren, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
5. Geschichte der leptomeningealen Karzinomatose.
6. Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt definiert) einschließlich chirurgischer Resektion der Primärerkrankung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IMP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel.
7. Geschichte der allogenen Organtransplantation.
8. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche.
9. Bekannte aktive Infektion, einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde oder TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst) und Hepatitis B und Hepatitis C (positiver Hepatitis-C-Virus [HCV]-Antikörper, Hepatitis-B-Virus [HBV] Oberflächenantigen [HBsAg] oder HBV-Core-Antikörper [Anti-HBc]). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind geeignet. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) getestet wurden (positive HIV-1/2-Antikörper), sind nicht teilnahmeberechtigt.

10. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    1. Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
    2. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent.
    3. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).

11. Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Durvalumab-Dosis.

    Hinweis: In den experimentellen Arm randomisierte Patienten sollten keinen Lebendimpfstoff erhalten, während sie Durvalumab erhalten und bis zu 30 Tage nach der letzten Durvalumab-Dosis.

12. Patienten mit bekannter oder vermuteter Überempfindlichkeit gegen Durvalumab oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
13. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor Beginn der Studie an einer anderen therapeutischen Studie teilgenommen haben (Screening-Phase eingeschlossen).
14. Vorherige Randomisierung oder Behandlung in einer früheren klinischen Studie mit Durvalumab, unabhängig von der Zuordnung zum Behandlungsarm.
15. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
16. Vorhandensein von psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Bedingungen, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern.
17. Personen, die ihrer Freiheit entzogen sind oder unter Schutzhaft oder Vormundschaft stehen.