Manutenção com Durvalumabe após Quimiorradioterapia Torácica em Pacientes Frágeis com Câncer de Pulmão de Pequenas Células cuja Doença é Limitada ao Tórax (DURVALUNG)

Critério de inclusão:

Critérios para triagem

1. O paciente deve ter assinado um primeiro formulário de consentimento informado por escrito antes da visita de triagem e de quaisquer procedimentos específicos do estudo.
2. Confirmação histológica de SCLC.

3. Doença limitada (T0-T4, N0-N3 e M0) de acordo com a classificação TNM 8ª edição ou com a classificação VALSG em 2 estágios. De acordo com as diretrizes padrão, uma avaliação radiológica completa deve ser realizada dentro de 28 dias antes do início da quimioterapia de indução, incluindo todos os exames radiológicos abaixo:

   • PET-scan de corpo inteiro.
   • Tomografia computadorizada com contraste de tórax e abdome superior.
   • Ressonância magnética ou tomografia computadorizada do cérebro com contraste aprimorado.
4. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1.
5. Os pacientes não devem ter sido tratados anteriormente para o SCLC.
6. Pacientes ≥18 anos.
7. Peso corporal > 30 kg.

8. Os pacientes podem ser candidatos a TRC torácica concomitante ou sequencial por IMRT.

   • Os pacientes candidatos à TRC torácica concomitante devem receber pelo menos 60 Gy (uma fração diária de 1,8-2 Gy) ou 45 Gy duas vezes ao dia (1,5 Gy por fração) combinados com o regime de cisplatina-etoposida.
   • Os pacientes candidatos à TRC torácica sequencial devem receber pelo menos 60 Gy (uma fração diária de 1,8-2 Gy) ou 45 Gy duas vezes ao dia (1,5 Gy por fração) juntamente com o regime de carboplatina AUC5 a AUC6 etoposido.
9. Os pacientes que receberam radioterapia anterior no tórax podem ser elegíveis se puderem receber o esquema de TRC planejado no estudo clínico de acordo com os campos de irradiação anteriores e, em qualquer caso, após a concordância do monitor médico.
10. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de beta-HCG sérico negativo antes do início do estudo, durante o tratamento do estudo e por um período de pelo menos 3 meses após a última administração do medicamento experimental.
11. Todos os homens e mulheres sexualmente ativos com potencial para engravidar devem usar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento do estudo e por 3 meses após o término do tratamento.
12. Pacientes inscritos no sistema de segurança social.
13. O paciente deve estar disposto e ser capaz de cumprir o protocolo durante o período do estudo, incluindo tratamento e consultas agendadas e exames, incluindo acompanhamento.

Critérios para randomização:

1. O paciente deve ter assinado um segundo formulário de consentimento informado por escrito antes da randomização e de qualquer procedimento específico do estudo.

2. Os pacientes devem ter concluído TRC torácica concomitante ou sequencial por IMRT:

   • Os pacientes que receberam TRC torácica concomitante devem ter recebido pelo menos 60 Gy (uma fração diária de 1,8-2 Gy) ou 45 Gy duas vezes ao dia (1,5 Gy por fração) combinados com o regime de cisplatina-etoposida.
   • Os pacientes que receberam TRC torácica sequencial devem ter recebido pelo menos 60 Gy (uma fração diária de 1,8-2 Gy) ou 45 Gy duas vezes ao dia (1,5 Gy por fração) juntamente com carboplatina AUC5 a AUC6 etoposido.
3. Confirmação do controle da doença (SD, CR ou PR) na avaliação radiológica com tomografia computadorizada de tórax e abdome superior com contraste e tomografia computadorizada de cérebro com contraste ou ressonância magnética após a TRC torácica de acordo com RECIST v1.1.
4. O uso de ressonância magnética cerebral em caso de prevenção de ICP é obrigatório. A ICP deve ser prescrita de acordo com a escolha do investigador e as recomendações locais.

5. Os pacientes devem pertencer a um destes grupos na visita de triagem após a TRC torácica:

   • ECOGPS 2.
   • ECOG PS 0-1 e acima de 70.
   • ECOG PS 0-1 e que não receberam TRC torácica concomitante devido a comorbidades (radioterapia iniciada antes do D1C3 da quimioterapia).

6. Função hematológica adequada

   • Hemoglobina >9 g/dL.
   • Contagem de plaquetas >100 x 10⁹L.
   • Contagem de neutrófilos >1,5 x 10⁹L.
7. Função renal adequada com depuração de creatinina ≥50 ml/min calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault.

8. Função hepática adequada:

   • Bilirrubina total <1,5 Limite superior do normal (LSN).
   • AST e ALT <2,5 LSN.
   • Fosfatase alcalina <2,5 LSN.
9. Questionário de QVRS aplicado.
10. Nenhuma toxicidade de grau 3 ou mais remanescente após o término da quimiorradioterapia.

Critério de exclusão:

1. História de outra malignidade primária, exceto

   1. Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de durvalumabe e de baixo risco potencial de recorrência.
   2. Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença.
   3. Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença.
2. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crônicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica que limitaria a adesão a requisito do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.

3. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

   1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
   2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
   3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
   4. Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
   5. Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
4. Qualquer quimioterapia concomitante, inibidores do ponto de controle imunológico, terapia biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável.
5. História de carcinomatose leptomeníngea.
6. Procedimento cirúrgico maior (conforme definido pelo Investigador), incluindo ressecção cirúrgica da doença primária, dentro de 28 dias antes da primeira dose de IMP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
7. Histórico de transplante alogênico de órgãos.
8. História de imunodeficiência primária ativa.
9. Infecção ativa conhecida, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos, ou teste de TB de acordo com a prática local) e hepatite B e hepatite C (anticorpo positivo para vírus da hepatite C [HCV], vírus da hepatite B [HBV] antígeno de superfície [HBsAg] ou anticorpo central do HBV [anti-HBc]). Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV. Pacientes com teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) (anticorpos HIV 1/2 positivos) não são elegíveis.

10. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

    1. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular).
    2. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam 10 mg/dia de prednisona ou equivalente.
    3. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).

11. Recebimento da vacina viva atenuada até 30 dias antes da primeira dose de durvalumabe.

    Nota: Os pacientes randomizados no braço experimental não devem receber vacina viva enquanto estiverem recebendo durvalumabe e até 30 dias após a última dose de durvalumabe.

12. Pacientes com hipersensibilidade conhecida ou suspeita ao durvalumabe ou a qualquer um de seus excipientes.
13. Pacientes que participaram de outro ensaio terapêutico nos 30 dias anteriores ao início do ensaio (fase de triagem incluída).
14. Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
15. Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com Durvalumab.
16. Presença de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.
17. Pessoas privadas de liberdade ou sob custódia ou tutela protetora.