Поддерживающая терапия дурвалумабом после торакальной химиолучевой терапии у пациентов с хрупким мелкоклеточным раком легкого, у которых заболевание ограничено грудной клеткой (DURVALUNG)

Критерии включения:

Критерии отбора

1. Пациент должен подписать первую письменную форму информированного согласия до визита для скрининга и любых конкретных процедур исследования.
2. Гистологическое подтверждение SCLC.

3. Ограниченное заболевание (T0-T4, N0-N3 и M0) по классификации TNM 8-го издания или по 2-стадийной классификации VALSG. В соответствии со стандартными рекомендациями полное рентгенологическое обследование должно быть выполнено в течение 28 дней до начала индукционной химиотерапии, включая все радиологические исследования, указанные ниже:

   • ПЭТ всего тела.
   • КТ грудной клетки и верхней части живота с контрастным усилением.
   • МРТ или КТ головного мозга с контрастным усилением.
4. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с критериями RECIST v1.1.
5. Пациенты не должны ранее лечиться от SCLC.
6. Пациенты ≥18 лет.
7. Масса тела >30 кг.

8. Пациенты могут быть кандидатами на сопутствующую или последовательную торакальную СРТ с помощью IMRT.

   • Пациенты, кандидаты на сопутствующую торакальную СРТ, должны получать не менее 60 Гр (однодневная фракция 1,8–2 Гр) или 45 Гр два раза в день (1,5 Гр на фракцию) в сочетании с режимом цисплатин-этопозид.
   • Пациенты, кандидаты на последовательную торакальную СРТ, должны получать не менее 60 Гр (однодневная фракция 1,8–2 Гр) или 45 Гр два раза в день (1,5 Гр на фракцию) вместе с карбоплатином по схеме этопозид от AUC5 до AUC6.
9. Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию грудной клетки, могут иметь право на участие, если они могут получить график CRT, запланированный в клиническом исследовании, в соответствии с предыдущими полями облучения и, в любом случае, после согласия медицинского монитора.
10. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на бета-ХГЧ в сыворотке до начала исследования, во время исследуемого лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последнего введения экспериментального препарата.
11. Все сексуально активные мужчины и женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции в течение всего периода лечения и в течение 3 месяцев после завершения лечения.
12. Пациенты, связанные с системой социального обеспечения.
13. Пациент должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты, а также обследования, включая последующее наблюдение.

Критерии рандомизации:

1. Пациент должен был подписать вторую письменную форму информированного согласия до рандомизации и какой-либо конкретной процедуры исследования.

2. Пациенты должны пройти сопутствующую или последовательную СРТ грудной клетки с помощью IMRT:

   • Пациенты, получившие сопутствующую торакальную СРТ, должны были получить по крайней мере 60 Гр (однодневная фракция 1,8–2 Гр) или 45 Гр два раза в день (1,5 Гр на фракцию) в сочетании с режимом цисплатин-этопозид.
   • Пациенты, получившие последовательную торакальную СЛТ, должны были получить как минимум 60 Гр (однодневная фракция 1,8–2 Гр) или 45 Гр два раза в день (1,5 Гр на фракцию) вместе с карбоплатином по схеме этопозид от AUC5 до AUC6.
3. Подтверждение контроля заболевания (SD, CR или PR) при радиологической оценке с помощью КТ грудной клетки и верхней части живота с контрастным усилением и КТ головного мозга с контрастным усилением или МРТ после СРТ грудной клетки в соответствии с RECIST v1.1.
4. Использование МРТ головного мозга при избегании ЧКВ обязательно. ЧКВ должно быть назначено в соответствии с выбором исследователя и местными рекомендациями.

5. Пациенты должны принадлежать к одной из этих групп на скрининговом визите после торакальной СРТ:

   • ЭКОГ ПС 2.
   • ECOG PS 0-1 и старше 70 лет.
   • ECOG PS 0-1 и которые не получали сопутствующую торакальную CRT из-за сопутствующих заболеваний (лучевая терапия начинается до D1C3 химиотерапии).

6. Адекватная гематологическая функция

   • Гемоглобин >9 г/дл.
   • Количество тромбоцитов >100 x 10⁹л.
   • Количество нейтрофилов >1,5 x 10⁹л.
7. Адекватная функция почек с клиренсом креатинина ≥50 мл/мин, рассчитанным по формуле Кокрофта-Голта.

8. Адекватная функция печени:

   • Общий билирубин <1,5 Верхняя граница нормы (ВГН).
   • АСТ и АЛТ <2,5 ВГН.
   • Щелочная фосфатаза <2,5 ВГН.
9. Проведен опрос HRQoL.
10. После окончания химиолучевой терапии не осталось токсичности 3 степени и выше.

Критерий исключения:

1. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением

   1. Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до введения первой дозы дурвалумаба и с низким потенциальным риском рецидива.
   2. Адекватно леченный немеланомный рак кожи или злокачественное лентиго без признаков заболевания.
   3. Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания.
2. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания, которые ограничивают соблюдение требования исследования, существенно увеличивают риск возникновения НЯ или ставят под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.

3. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

   1. Пациенты с витилиго или алопецией
   2. Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные при заместительной гормональной терапии.
   3. Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
   4. Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
   5. Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
4. Любая одновременная химиотерапия, ингибиторы иммунных контрольных точек, биологическая или гормональная терапия для лечения рака. Допустимо одновременное использование гормональной терапии при состояниях, не связанных с раком (например, заместительная гормональная терапия).
5. История лептоменингеального карциноматоза.
6. Обширная хирургическая процедура (по определению исследователя), включая хирургическую резекцию основного заболевания, в течение 28 дней до первой дозы ИЛП. Примечание. Местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях допустима.
7. История аллогенной трансплантации органов.
8. История активного первичного иммунодефицита.
9. Известная активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой) и гепатит B и гепатит C (положительные антитела к вирусу гепатита C [HCV], вирусу гепатита B [HBV] поверхностный антиген [HBsAg] или ядерное антитело HBV [anti-HBc]). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита B [anti-HBc] и отсутствие HBsAg) подходят. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС. Пациенты, у которых, как известно, положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2), не имеют права.

10. Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба. Исключениями из этого критерия являются:

    1. Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставные инъекции).
    2. Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сутки преднизолона или его эквивалента.
    3. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ).

11. Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до введения первой дозы дурвалумаба.

    Примечание. Пациенты, рандомизированные в экспериментальную группу, не должны получать живую вакцину во время лечения дурвалумабом и в течение 30 дней после введения последней дозы дурвалумаба.

12. Пациенты с известной или предполагаемой повышенной чувствительностью к дурвалумабу или любому из его вспомогательных веществ.
13. Пациенты, участвовавшие в другом терапевтическом исследовании в течение 30 дней до начала исследования (включая фазу скрининга).
14. Предыдущая рандомизация или лечение в предыдущем клиническом исследовании дурвалумаба независимо от назначения группы лечения.
15. Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом.
16. Наличие любого психологического, семейного, социологического или географического состояния, потенциально препятствующего соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.
17. Лица, лишенные свободы или находящиеся под защитой или попечительством.