PLEURALE IRRIGATIE MET NORMALE ZOUT VERSUS INTRAPLEURALE FIBRINOLYTISCHE BIJ PLEURALE INFECTIE (PENTAD-FT)
EEN GERANDOMISEERDE, OPEN LABEL GECONTROLEERDE PROEF VAN PLEURALE IRRIGATIE MET NORMALE ZOUTVERSUS VERSUS INTRAPLEURALE FIBRINOLYTISCHE MET WEEFSELPLASMINOGEEN-ACTIVATOR EN DNASE BIJ PLEURALE INFECTIE
Parapneumonische effusies veroorzaakt door een infectie van de pleurale membranen komen voor bij 40-57% van de gevallen van longontsteking. Een variabel percentage (10-20%) van parapneumonische effusies ontwikkelt zich tot empyeem (pus) en/of abcesvorming (inkapseling). Pleurale infectie gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit, die kan oplopen tot 20-35% bij immuungecompromitteerde patiënten. De standaardbehandeling van deze collecties bij volwassenen omvat antibiotische therapie, effectieve drainage van geïnfecteerd vocht en chirurgische interventie als conservatieve behandeling faalt. Voor parapneumonische effusies die moeten worden geklaard, is een geschikte therapie effectieve drainage via een intercostale katheter (ICC) met antibiotische therapie. De aanwezigheid van fibrineuze septae in de pleurale ruimte, ook wel loculaties genoemd, kan resulteren in onvoldoende afvoer van effusies en daardoor niet oplossen van infectie en systemische sepsis. Zonder effectieve intercostale katheterdrainage is meestal een chirurgische ingreep (VATS of open) nodig om locaties vrij te maken voor het oplossen van infectie.
Niet-chirurgische behandelingsopties om de impact van adhesies en locule te verminderen omvatten (naast geschikte antibiotische therapie) enkelvoudige en meervoudige thoracocentese, of enkelvoudige en meervoudige intercostale buisthoracostomieën, met of zonder intrapleurale fibrinolytica.
Fibrinolytica waaronder streptokinase, urokinase, alteplase en recombinant tissue plasminogen activator (rTPA) zijn veilig en effectief intrapleuraal gebruikt voor gecompliceerde pleurale effusie en empyeem.
In de MIST 2-studie is intrapleurale therapie de steunpilaar van de CPEE-behandeling geworden, waardoor operaties worden vermeden en de duur van ziekenhuisopname wordt verkort; er is echter weinig bekend over de juiste dosering die nodig is voor tPA en DNase. Dosis en duur van intrapleurale therapie op basis van MIST 2 omvatten meerdere doseringen en kunnen tijdrovend zijn voor zorgverleners. Eerdere studies toonden aan dat de complexiteit van de behandeling een factor is die verband houdt met een slechte therapietrouw. Om deze reden is het essentieel om de minimale effectieve dosis te vinden en het regime te vereenvoudigen, om bijwerkingen te minimaliseren en therapietrouw te maximaliseren. Uit het overzicht van de momenteel beschikbare literatuur blijkt dat gelijktijdige toediening van tPA en DNase veilig en effectief is, zelfs bij een lagere cumulatieve dosis. Een ander onderzoek werd uitgevoerd in mei 2022 waarin het gewijzigde regime van intrapleuraal alteplase 16 mg t-PA met 5 mg DNase voor in totaal 3 doses die opeenvolgend binnen 24 uur werden toegediend, waren gebruikt. In deze studie biedt een aangepast regime van t-PA en DNase een alternatieve therapeutische optie voor patiënten die ongeschikt zijn of chirurgische ingrepen weigeren, maar aanhoudende pleurale infectie. Ze hebben vergelijkbaar behandelingssucces aangetoond dat vergelijkbaar is met andere onderzoeken, zoals blijkt uit verbetering van de afvoer van pleuraal vocht en vermindering van pleurale troebelheid op dag 7 thoraxfoto was ongeveer 50% van de basislijn met behulp van intrapleuraal 16 mg t-PA met 5 mg DNase. Het werkingsmechanisme van t-PA en DNase in de pleuraholte blijft onduidelijk. Studies suggereerden dat IPFT de monocyt chemoattractant protein 1 (MCP-1)-route kan activeren die de vorming van pleuraal vocht bevordert en vervolgens een therapeutisch lavage-effect veroorzaakt dat de afvoer van pleuraal vocht verhoogt.
Een andere optie voor intrapleurale therapie kan pleurale irrigatie met normale zoutoplossing zijn. Het idee hierachter is het verdunnen en verwijderen van bacteriën, cytokines, ontstekingscellen en pro-fibrinogene stollingsfactoren, die de organisatie van pleuraal vocht veroorzaken. Ook verhoogt het mechanische irrigatieproces de afvoer van pleuraal vocht door stase en organisatie van de intrapleurale inhoud te verminderen.
Een gerandomiseerde, gecontroleerde pilotstudie waarin pleurale irrigatie met zoutoplossing (drie keer per dag gedurende 3 dagen) plus best-practicebehandeling werd vergeleken met best-practicebehandeling alleen, werd uitgevoerd bij patiënten met pleurale infectie die thoraxdrainage nodig hadden. Het primaire resultaat was de procentuele verandering in het pleurale vloeistofvolume van computertomografie van dag 0 tot dag 3. Patiënten die zoutoplossing kregen, hadden een significant grotere afname van het pleurale opvangvolume op computertomografie in vergelijking met degenen die standaardzorg kregen. Aanzienlijk minder patiënten in de irrigatiegroep werden doorverwezen voor een operatie (30).
Tot op heden is er echter geen onderzoek gedaan naar een rechtstreekse vergelijking tussen intrapleuraal fibrinolytisch met alteplase en DNAse versus pleurale irrigatie met normale zoutoplossing.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Gedetailleerde beschrijving
Probleemstelling
Ingehouden gecompliceerde pleurale effusie wordt in verband gebracht met een risico op empyeem en sepsis. IPFT wordt vaak gebruikt als overbruggingstherapie naar een operatie. De effectiviteit van zoute irrigatie is niet bekend. Het waarschijnlijke probleem in deze studie is echter dat wanneer irrigatie met zoutoplossing mislukt, de patiënt IPFT krijgt als onderdeel van de intentie om te behandelen.
Onderzoeksvragen:
• Is de combinatie van intrapleurale Alteplase (t-PA) 5 mg en DNase (Pulmozyme) 5 mg beter dan pleurale pleurale irrigatie bij de behandeling van pleurale infectie?
Hoofddoel:
• Om het volume van pleurale effusiedrainage (in ml) te meten 48 uur na randomisatie
Secundaire doelstellingen:
- Om de vermindering van pleurale opaciteit (in procenten) op thoraxfoto's van dag 1 (randomisatie) tot dag 7 te bepalen
- Om de verandering op inflammatoire markers (WBC/CRP) van dag 1 (randomisatie) tot dag 7 te bepalen
Om de uitkomst te bepalen:
- Duur van het ziekenhuisverblijf (in dagen) na randomisatie voor elke groep
- De noodzaak van chirurgische ingreep in 30 dagen
- Bijwerkingen na t-PA/DNase en pleurale irrigatie
- Sterftecijfer na 30 dagen
Studie Hypothese
- Onderwerpen in de IPFT hebben een groter volume aan pleurale vloeistofdrainage in vergelijking met pleurale irrigatiegroep
- Onderwerpen in de IPFT hebben een grotere vermindering van ontstekingsparameters in vergelijking met pleurale irrigatiegroep
- Onderwerpen in de IPFT hebben een kortere opnameduur in vergelijking met de pleurale irrigatiegroep
- Onderwerpen in de IPFT hebben minder chirurgische verwijzingspercentages in vergelijking met de pleurale irrigatiegroep
- Er is geen verschil in sterftecijfer tussen beide groepen
Proefpersonen met een pleurale infectie (complexe parapneumonische effusie of empyeem) met een slechte uitstroom van ≤150 cc pleuraal vocht uit de thoraxdrain gedurende 24 uur na het inbrengen met standaard medische therapie die in aanmerking komen voor dit onderzoek, zullen worden aangeboden om deel te nemen aan dit onderzoek. De patiënt zal worden geïnformeerd dat dit een 'off-label' geneesmiddel is en er zal een schriftelijke geïnformeerde toestemming worden verkregen.
Bij alle patiënten wordt een thoraxslang/drainage ingebracht. De beslissing om een thoraxdrain in te brengen, de grootte van de thoraxdrain en wanneer intrapleuraal t-PA/DNase moet worden gestart, wordt bepaald door de thoraxarts.
Echografie van thorax en thoraxfoto worden binnen 24 uur vóór randomisatie uitgevoerd. Echografie van de thorax wordt uitgevoerd door een thoraxarts met een gebogen sonde (echografie Mindray, model Z5) voor bevestiging van complexe pleurale effusies en de positie van de thoraxslang. Complexe pleurale effusie op echografie wordt gedefinieerd als fibrinestrengen of septa in de pleurale effusie samen met de aanwezigheid van lokalisaties in de pleuraholte. Binnen 24 uur voorafgaand aan intrapleurale fibrinolyse of pleurale irrigatie zal een baseline thoraxfoto worden gemaakt om de positie van de thoraxslang te controleren.
Voorafgaand aan randomisatie werden demografische gegevens verzameld, die bestaan uit leeftijd, geslacht, etniciteit, BMI, comorbiditeiten. Proefpersonen worden gerandomiseerd met een blok van 4 (met behulp van een verzegelde envelop) met willekeurige permutaties van 2 groepen: pleurale irrigatiegroep en intrapleuraal t-PA en DNase.
Alle patiënten die tijdens de onderzoeksperiode intrapleuraal t-PA/DNase hebben voorgeschreven, krijgen een standaarddosis medicatie zoals hieronder beschreven (bijlage 1).
Medicatieregime:
t-PA (Alteplase) 5 mg en DNase (Pulmozyme) 5 mg t-PA (Alteplase) dat verkrijgbaar is in onze apotheek is een ampul van 50 mg en DNase (Pulmozyme) is 2,5 mg per ampul. Het aantal installatie van intrapleuraal t-PA/DNase is afhankelijk ter beoordeling van de behandelend arts (minstens 6 uur tussen elke dosis). 5 mg Alteplase (t-PA) en 5 mg DNase worden verdund in elke 50 ml 0,9% natriumchloride-oplossing. t-PA en DNase worden niet gemengd in één injectiespuit. De gedetailleerde methode van toediening van t-PA/DNase-therapie wordt beschreven in bijlage 1. In het kort worden beide medicatie achtereenvolgens toegediend, waarbij t-PA eerst intrapleuraal wordt ingebracht en de thoraxslang vervolgens gedurende 45 minuten wordt afgeklemd en vervolgens wordt losgemaakt om gedurende 45 minuten vrije drainage mogelijk te maken. Dezelfde procedure wordt vervolgens herhaald voor DNase. De keuze van het tijdstip van de behandeling en het verwijderen van de thoraxslang zijn afhankelijk van het oordeel van de longarts.
Echter, wat betreft patiënten die werden gerandomiseerd in pleurale irrigatiegroep, kregen de proefpersonen 250 ml 0,9% natriumchloride toegediend via een thoraxdrainage en een driewegkraan vanaf een infuusstandaard, die gedurende 1 uur vrijelijk konden worden afgevoerd. Pleurale irrigatie wordt uitgevoerd bij minimaal 3 installaties en maximaal 9 installaties (3 keer per dag).
Beide groepen kregen de standaardbehandeling: waaronder regelmatig spoelen van de thoraxdrain om de doorgankelijkheid te behouden met 20 ml normale zoutoplossing.
Het primaire resultaat was het evalueren van het volume van pleurale effusiedrainage (in ml) 72 uur na randomisatie. Het afgevoerde volume gemeten na aftrek van de hoeveelheid toegediend volume volgens het protocol.
Het secundaire resultaat wordt gemeten door de verandering in het gebied van pleurale troebelheid op thoraxfoto (dag 7 na t-PA/DNase vergeleken met baseline), gemeten als het percentage van de ipsilaterale hemithorax bezet door effusie. Het gebied van pleurale opaciteit en het gebied van de ipsilaterale hemithorax zullen digitaal worden gemeten door twee radiologen met behulp van Horos Project Software, v3.2.1 zoals eerder beschreven in Multicenter Intrapleural Sepsis Trial 2 (MIST-2)
Andere resultaten die zullen worden gecontroleerd, zijn onder meer:
- Ontstekingsmarkers waaronder serum C-reactief proteïne (CRP) en aantal witte bloedcellen
- Duur van het ziekenhuisverblijf in dagen
- De noodzaak van chirurgische ingreep binnen 30 dagen
Bijwerkingen :
- Pijn op de borst vereiste escalatie van analgetica
- Systemische bloeding
- Pleurale bloeding
Tijdens elk punt van de behandeling mogen proefpersonen oversteken en wordt de analyse uitgevoerd volgens de intentie om te behandelen. Onderwerpen in de pleurale irrigatiegroep kunnen worden overgeschakeld naar de IPFT-groep als er een slechte respons op de behandeling is (slechte afvoer van effusie) of nadelige effecten van irrigatie volgens het oordeel van de arts. Integendeel, proefpersonen in de IPFT-groep kunnen worden overgeschakeld naar de pleurale irrigatiegroep als de patiënt nadelige effecten van IPFT ontwikkelt (bijv. hemothorax, hemoptoë). Degenen die beide behandelingen hebben gefaald, worden doorverwezen voor chirurgische ingreep
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Niet toepasbaar
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Kuala Lumpur
-
Kuala Lumpur, Kuala Lumpur, Maleisië, 56000
- National University of Malaysia
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
1. Volwassen patiënt van ≥ 18 jaar oud 2. Patiënten met pleurale infectie (complexe parapneumonische effusie of empyeem) met een slechte afvoer van pleuraal vocht van ≤ 150 ml na 24 uur na het inbrengen van thoraxdrainage 3. Klinische kenmerken consistent met pleurale infectie; die aan ≥ 2 van de volgende kenmerken voldoen: i) Klinisch bewijs van infectie zoals koorts en/of verhoogd C-reactief proteïne (CRP) of totaal aantal witte bloedcellen (TWBC) ii) Complexe pleurale effusie bewezen door thoracale echografie wordt gedefinieerd als aanwezigheid van fibrine strengen of septaties in de pleuraholte iii) Pleuravocht die voldoen aan ten minste een van de kenmerken:
- openhartig pus,
- exsudatieve vorm van pleurale effusie (volgens de criteria van het licht)
- gramkleuring of kweekpositief
- lactaatdehydrogenase (LDH) > 900U/L
- Zuur met ph < 7,2
- glucosegehalte < 3,3 mmol/L
Uitsluitingscriteria:
- Weigering om deel te nemen
- Bekende allergie voor t-PA of DNase
- Acute beroerte
- Significante bloedingsdiathese/actieve gastro-intestinale bloeding
- Grote operatie in de afgelopen 5 dagen
- Eerdere pneumonectomie aan de geïnfecteerde zijde
- Bronchopleurale fistel
- Zwangerschap
- Coagulapathie (INR > 2, APTT > 100)
- Aantal bloedplaatjes < 50000 cellen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: Pleurale irrigatie-arm
proefpersonen kregen 250 ml 0,9% natriumchloride toegediend via een thoraxslang en een driewegkraan vanaf een infuusstandaard, die gedurende 1 uur vrijelijk konden worden afgevoerd.
Pleurale irrigatie wordt uitgevoerd bij minimaal 3 installaties en maximaal 9 installaties (3 keer per dag).
|
proefpersonen kregen 250 ml 0,9% natriumchloride toegediend via een thoraxslang en een driewegkraan vanaf een infuusstandaard, die gedurende 1 uur vrijelijk konden worden afgevoerd.
Pleurale irrigatie wordt uitgevoerd bij minimaal 3 installaties en maximaal 9 installaties (3 keer per dag).
|
|
Actieve vergelijker: Intrapleurale fibrinolytische arm
t-PA (Alteplase) 5 mg en DNase (Pulmozyme) 5 mg t-PA (Alteplase) dat verkrijgbaar is in onze apotheek is een ampul van 50 mg en DNase (Pulmozyme) is 2,5 mg per ampul. Het aantal installatie van intrapleuraal t-PA/DNase is afhankelijk ter beoordeling van de behandelend arts (minstens 6 uur tussen elke dosis). 5 mg Alteplase (t-PA) en 5 mg DNase worden verdund in elke 50 ml 0,9% natrium. Beide medicaties worden achtereenvolgens toegediend, waarbij t-PA eerst intrapleuraal wordt ingebracht en de thoraxdrain wordt vervolgens gedurende 45 minuten afgeklemd en vervolgens losgemaakt om gedurende 45 minuten vrije drainage mogelijk te maken. Dezelfde procedure wordt vervolgens herhaald voor DNase. De keuze van het tijdstip van de behandeling en het verwijderen van de thoraxslang zijn afhankelijk van het oordeel van de longarts. |
Het aantal installatie van intrapleuraal t-PA/DNase hangt af van het oordeel van de behandelend arts (met een tussenpoos van ten minste 6 uur tussen elke dosis).
5 mg Alteplase (t-PA) en 5 mg DNase worden verdund in elke 50 ml 0,9% natriumchloride-oplossing.
t-PA en DNase worden niet gemengd in één injectiespuit.
In het kort worden beide medicatie achtereenvolgens toegediend, waarbij t-PA eerst intrapleuraal wordt ingebracht en de thoraxslang vervolgens gedurende 45 minuten wordt afgeklemd en vervolgens wordt losgemaakt om gedurende 45 minuten vrije drainage mogelijk te maken.
Dezelfde procedure wordt vervolgens herhaald voor DNase.
De keuze van het tijdstip van de behandeling en het verwijderen van de thoraxslang zijn afhankelijk van het oordeel van de longarts.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
om de veiligheidsuitkomst tussen IPFT en intrapleuraal zoutoplossing irrigatie te vergelijken.
Tijdsspanne: Dag 7
|
Aantal deelnemers die klinische verslechtering, pijn op de borst waarvoor escalatie van analgetica nodig was, gastro-intestinale bloeding, bloeding van de thoraxdrainplaats, intrapleurale bloeding, hemoptoë, hemoglobine (Hb)-daling >10% vanaf baseline waarvoor bloedtransfusie nodig was, ontwikkelden
|
Dag 7
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Om de verandering in het gebied van pleurale troebelheid op thoraxfoto's te meten in vergelijking met de basislijn
Tijdsspanne: Dag 7
|
gemeten als het percentage van de ipsilaterale hemithorax bezet door effusie.
Het gebied van pleurale opaciteit en het gebied van de ipsilaterale hemithorax zullen digitaal worden gemeten door twee radiologen met behulp van Horos Project Software, v3.2.1 zoals eerder beschreven in Multicenter Intrapleural Sepsis Trial 2 (MIST-2)
|
Dag 7
|
|
Veranderingen in ontstekingsmarkers, waaronder serum C-reactief proteïne (CRP) en aantal witte bloedcellen
Tijdsspanne: Dag 7
|
vermindering van de trend van inflammatoire markers
|
Dag 7
|
|
Duur van de ziekenhuisopname
Tijdsspanne: via opname (tot 30 dagen)
|
gemeten in dagen
|
via opname (tot 30 dagen)
|
|
de noodzaak van chirurgische verwijzing
Tijdsspanne: gedurende opname tot 30 dagen
|
Als intrapleurale fibrinolytische of pleurale irrigatie mislukt is (discretie van de behandelend arts)
|
gedurende opname tot 30 dagen
|
|
om het volume van pleurale effusiedrainage (in ml) 72 uur na randomisatie te evalueren.
Tijdsspanne: 72 uur
|
Het netto volume van gedraineerd pleuravocht gemeten na aftrekken van
|
72 uur
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Mohamed Faisal Abdul Hamid, MBBS (IIUM), National University of Malaysia
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Pathologische processen
- Ziekte attributen
- Infecties
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Biologische factoren
- Hydrolasen
- Enzymen
- Enzymen en co -enzymen
- Bloedeiwitten
- Endopeptidasen
- Peptide hydrolasen
- Serine endopeptidasen
- Serine proteasen
- Plasminogeenactivatoren
- Bloedstollingsfactoren
- Weefselplasminogeenactivator
- dornase alfa
Andere studie-ID-nummers
- JEP-2023-163
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .