Effect van PXS-4728A op microglia-activering bij deelnemers met geïsoleerde snelle oogbewegingen Slaapgedragsstoornis

Inclusiecriteria:

1. Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in overeenstemming met GCP, International Council for Harmonization (ICH) en lokale regelgeving.
2. Man of vrouw van 50 tot en met 80 jaar op de datum van het basislijnbezoek.
3. Klinische diagnose van iRBD volgens criteria van International Classification of Sleep Disorders (ICSD)-3.
4. Objectief bewijs van 1 of meer kenmerken van parkinsonisme, verminderde reukzin en/of verminderde kleurwaarneming, die volgens de onderzoeker in verband zijn gebracht met een verhoogd risico op overgang naar een synucleinopathie.
5. Screening PET-scan toont een robuust PK11195-signaal in het striato-corticale gebied dat volgens de onderzoeker van belang is.
6. Leverfunctietesten (LFT's): alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × bovengrens van normaal (ULN); totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN; serumalbumine ≥ 2,8 g/dl.

7. Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest (humaan choriongonadotrofine [hCG]) hebben. WOCBP die heteroseksuele omgang hebben en mannen van wie de seksuele partner WOCBP is, moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie met dubbele barrière te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 90 dagen na de laatste dosering. Anticonceptie met dubbele barrière wordt gedefinieerd als een condoom en 1 andere vorm van het volgende:

   1. Anticonceptie pil
   2. Depot of injecteerbare anticonceptie
   3. Intra-uterien apparaat (IUD)
   4. Huidimplantaat voor anticonceptie (bijv. Implanon NXT®)
   5. Hormonale vaginale ring, (bijv. NuvaRing®)
   6. Gedocumenteerd bewijs van chirurgische sterilisatie ten minste 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek (dwz bilaterale afbinding van de eileiders, ovariëctomie, salpingectomie of totale hysterectomie voor vrouwen of vasectomie voor mannen).

   Moet bereid zijn om hun huidige vorm van anticonceptie te blijven gebruiken gedurende de duur van het onderzoek.

   Opmerking: voor deelnemers met partners van hetzelfde geslacht of die zich anderszins onthouden van heteroseksuele gemeenschap, kan totale onthouding (gedefinieerd als onthouding van penis-vaginale gemeenschap), wanneer dit de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van deelnemers is, als een aanvaardbare vorm van anticonceptie worden beschouwd. .

8. Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten ≥ 12 maanden postmenopauzaal zijn. Postmenopauzale status zal worden bevestigd door testen van follikelstimulerend hormoon (FSH) niveaus ≥ 40 IE/L bij Screening voor amenorroïsche vrouwelijke deelnemers. Bereid en in staat om de soorten diagnostische procedures te ondergaan die vereist zijn door het protocol, zoals neuroimaging, flebotomie en andere testen.
9. Bereid en in staat om orale medicamenteuze therapie te volgen volgens het onderzoeksprotocol.
10. Bereid en in staat om radiologische scans (PET, MRI) uit te voeren en smartphone-apps / -apparaten te gebruiken om beoordelingen te voltooien.

Uitsluitingscriteria:

1. Voldoet aan diagnostische criteria voor een degeneratieve neurologische aandoening zoals de ziekte van Parkinson, Multiple System Atrophy, Dementia with Lewy Bodies, etc.
2. Screening PET-scan toont naar de mening van de onderzoeker geen robuust PK11195-signaal aan in het striato-corticale interessegebied.
3. RBD geassocieerd met narcolepsie.
4. Dementie (lichte cognitieve stoornis toegestaan).
5. Onstabiele medicatie (stabiel gebruik [minimaal 4 weken] toegestaan ​​voor de behandeling van affectieve symptomen [stemmingsstoornissen] en het uitvoeren van dromen [bijv. melatonine, clonazepam, enz.]).
6. Onbehandelde of ongecontroleerde ernstige obstructieve slaapapneu (OSA).
7. Vrouwtjes die zwanger zijn of borstvoeding geven.
8. Body mass index (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Elke bekende overgevoeligheid voor het IP, radioligand of hun bestanddelen.
10. Ernstige neurologische aandoening, zoals ongecontroleerde epilepsie of beroerte.
11. Voorgeschiedenis van psychotische symptomen waarvoor antipsychotische behandeling of blootstelling aan typische of atypische antipsychotica of andere dopamineblokkerende middelen nodig was binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
12. Geschiedenis van zelfmoordpoging(en) in de afgelopen 6 maanden.
13. Gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van IP kunnen beïnvloeden (bijv. Colitis ulcerosa, gastric bypass).
14. Geschiedenis van significante medische gebeurtenis(sen) binnen 6 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek, naar goeddunken van de PI. Dit omvat, maar is niet beperkt tot, een cerebrovasculair voorval of een myocardinfarct.
15. Elke significante ongecontroleerde hartritmestoornis, inclusief maar niet beperkt tot tweede- en derdegraads atrioventriculair (AV) blok.
16. Geschiedenis van hoofdtrauma met bewustzijnsverlies gedurende meer dan 5 minuten in de afgelopen 6 maanden.
17. Gebruik van geneesmiddelen die van oudsher geassocieerd zijn met leverbeschadiging, hepatische steatose of steatohepatitis in de 4 weken voorafgaand aan de screening.
18. Voorgeschiedenis van levercirrose (fibrose stadium 4), of leverdecompensatie (bijv. ascites, hepatische encefalopathie, varicesbloeding, enz.) of voorgeschiedenis van andere vormen van chronische leverziekte (bijvoorbeeld hepatitis B, hepatitis C, auto-immuunleverziekte, primaire biliaire sclerose, primaire scleroserende cholangitis, ziekte van Wilson, hemochromatose, A1At-deficiëntie, voorgeschiedenis van levertransplantatie).
19. Actieve bekende chronische of relevante acute infecties, zoals HIV (Human Immunodeficiency Virus), virale hepatitis of tuberculose. Deelnemers met een positief testresultaat kunnen deelnemen aan het onderzoek, naar goeddunken van de onderzoeker, als verdere diagnostische analyse (volgens lokale praktijk/richtlijnen) onomstotelijk vaststelt dat de deelnemer geen bewijs heeft van een actieve infectie.
20. Vaste leverlaesies anders dan hemangiomen.
21. Verdenking of diagnose of voorgeschiedenis van hepatocellulair carcinoom (HCC).
22. Aanhoudende hypertensie in rugligging ≥ 180 mmHg systolisch of 110 mmHg diastolisch. Aanhoudend wordt gedefinieerd als het gemiddelde van 3 waarnemingen, elk met een tussenpoos van ten minste 10 minuten, waarbij de deelnemer voorafgaand aan elke meting ten minste 5 minuten in rugligging en in rust heeft gelegen.
23. Geschiedenis van symptomatische orthostatische hypotensie (OH) die het dagelijkse functioneren van de deelnemer verstoort. OH wordt gedefinieerd als een afname van ≥ 20 mmHg systolisch of ≥ 10 mmHg diastolisch bij het wisselen van liggende naar staande houding, na minimaal 5 minuten in rugligging te hebben gelegen.
24. Huidige onstabiele angina pectoris.
25. Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 of 4).
26. Hartslag ≤ 50 slagen per minuut (bpm) zoals getest bij 3 gelegenheden, 10 minuten uit elkaar.
27. Abnormale 12-afleidingen ECG-resultaten, die naar de mening van de onderzoeker deelname aan het onderzoek in de weg staan.
28. Ongecontroleerde diabetes gedefinieerd als een HbA1c ≥ 9,5% in de 3 maanden voorafgaand aan of tijdens de screening.
29. Voorafgaande diagnose van kanker en bewijs van aanhoudende maligniteit in de afgelopen 3 jaar (met uitzondering van adequaat behandelde basaalcel- of plaveiselcelkanker, in situ baarmoederhalskanker of in situ prostaatkanker met normale prostaatspecifieke antigenen na resectie).
30. Elke grote chirurgische ingreep binnen 30 dagen voorafgaand aan het screeningsbezoek. Kleine ingrepen zijn naar goeddunken van de onderzoeker.
31. Ernstig gestoorde nierfunctie met creatinineklaring < 30 ml/min.
32. Actieve stoornis in alcohol- of middelengebruik in de afgelopen 12 maanden, ter beoordeling van de onderzoeker.
33. Depressie van matige ernst of meer op de Patient Health Questionnaire (PHQ-9) ≥ 10 bij screening.
34. Deelnemers met klinisch significante afwijkingen (zoals bepaald door de onderzoeker) in klinische laboratoriumtests bij screening, zoals beoordeeld door het studiespecifieke klinische laboratorium. Indien nodig kan een enkele herhalingstest worden uitgevoerd.
35. Deelname aan een test van een apparaat (inclusief maar niet beperkt tot transcraniële magnetische stimulatie [TMS], nabij-infrarood [NIR] en roodlichttherapie [λ = 600-1070 nm]), geneesmiddel voor onderzoek, supplement, chirurgische behandeling, cognitieve/gedragstherapie, fysiotherapie of actieve inspanningsstudie binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.
36. Elke reden die het vermogen om veilig radiologische scans (PET, MRI) uit te voeren zou belemmeren, zoals metalen implantaten, claustrofobie, onvermogen om stil te liggen in de scanner gedurende de scanperiode enz.
37. Chronische inflammatoire of auto-immuunziekte.
38. Ontvangst van een levend vaccin binnen 4 weken of een vaccin binnen 2 weken voorafgaand aan de screening.
39. Regelmatig gebruik van ontstekingsremmende/immunomodulerende medicijnen, waaronder prednisolon of andere orale steroïden (binnen 3 maanden na screening), niet-steroïde ontstekingsremmers, waaronder hoge doses aspirine (> 75 mg), diclofenac en meloxicam (binnen 2 weken na screening) en immunosuppressiva waaronder mycofenolaat, methotrexaat, rituximab, cyclofosfamide en alemtuzumab (binnen 6 maanden na screening).