Effetto di PXS-4728A sull'attivazione della microglia nei partecipanti con disturbo del comportamento del sonno con movimenti oculari rapidi isolati

Criterio di inclusione:

1. Capacità di fornire il consenso informato scritto in conformità con GCP, Consiglio internazionale per l'armonizzazione (ICH) e normative locali.
2. - Maschio o femmina di età compresa tra 50 e 80 anni (inclusi) alla data della visita di riferimento.
3. Diagnosi clinica di iRBD secondo i criteri della classificazione internazionale dei disturbi del sonno (ICSD) -3.
4. Evidenza obiettiva di 1 o più caratteristiche di parkinsonismo, alterazione dell'olfatto e/o alterata discriminazione della visione dei colori, che sono state associate ad un aumentato rischio di transizione verso una sinucleinopatia secondo l'opinione dello sperimentatore.
5. La scansione PET di screening dimostra un robusto segnale PK11195 nella regione di interesse striato-corticale secondo l'opinione dello sperimentatore.
6. Test di funzionalità epatica (LFT): alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × limite superiore della norma (ULN); bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN; albumina sierica ≥ 2,8 g/dL.

7. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo (gonadotropina corionica umana [hCG]) allo Screening. I WOCBP che hanno rapporti eterosessuali e gli uomini i cui partner sessuali sono WOCBP devono accettare di utilizzare una contraccezione a doppia barriera altamente efficace durante lo studio e per un periodo di 90 giorni dopo la somministrazione finale. La contraccezione a doppia barriera è definita come un preservativo e 1 altra forma di quanto segue:

   1. Pillola contraccettiva
   2. Deposito o controllo delle nascite iniettabili
   3. Dispositivo intrauterino (IUD)
   4. Impianto cutaneo contraccettivo (p. es., Implanon NXT®)
   5. Anello vaginale ormonale, (p. es., NuvaRing®)
   6. Evidenza documentata di sterilizzazione chirurgica almeno 6 mesi prima della visita di screening (ad esempio, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia, salpingectomia o isterectomia totale per le donne o vasectomia per gli uomini).

   Deve essere disposto a rimanere sulla sua attuale forma di contraccezione per la durata dello studio.

   Nota: per i partecipanti con partner dello stesso sesso o che sono altrimenti astinenti dai rapporti eterosessuali, l'astinenza totale (definita come astinenza dai rapporti pene-vaginali), quando questo è lo stile di vita preferito e abituale dei partecipanti, può essere considerata una forma accettabile di contraccezione .

8. Le donne non in età fertile devono essere in postmenopausa da ≥ 12 mesi. Lo stato postmenopausale sarà confermato attraverso il test dei livelli di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/L allo screening per le partecipanti di sesso femminile amenorroiche. Disponibilità e capacità di sottoporsi ai tipi di procedure diagnostiche richieste dal protocollo, come neuroimaging, flebotomia e altri test.
9. Disponibilità e capacità di assumere terapia farmacologica orale secondo il protocollo di studio.
10. Disponibilità e capacità di eseguire scansioni radiologiche (PET, MRI) e utilizzare app / dispositivi per smartphone per completare le valutazioni.

Criteri di esclusione:

1. Soddisfa i criteri diagnostici per un disturbo neurologico degenerativo come il morbo di Parkinson, l'atrofia multisistemica, la demenza a corpi di Lewy, ecc.
2. La scansione PET di screening non dimostra un robusto segnale PK11195 nella regione di interesse striato-corticale secondo l'opinione dello sperimentatore.
3. RBD associato alla narcolessia.
4. Demenza (deterioramento cognitivo lieve consentito).
5. Farmaci instabili (l'uso stabile [minimo 4 settimane] è consentito per il trattamento dei sintomi affettivi [disturbi dell'umore] e la rappresentazione dei sogni [p. es., melatonina, clonazepam, ecc.]).
6. Apnea ostruttiva del sonno (OSA) grave non trattata o non controllata.
7. Donne in gravidanza o allattamento.
8. Indice di massa corporea (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Qualsiasi ipersensibilità nota all'IP, al radioligando o ai loro componenti.
10. Grave disturbo neurologico, come epilessia incontrollata o ictus.
11. Storia di sintomi psicotici che richiedono un trattamento antipsicotico o esposizione ad antipsicotici tipici o atipici o altri agenti bloccanti la dopamina entro 6 mesi prima dello screening.
12. Storia di tentativi di suicidio nei 6 mesi precedenti.
13. Condizioni gastrointestinali che possono influenzare l'assorbimento di IP (ad esempio, colite ulcerosa, bypass gastrico).
14. Anamnesi del/i evento/i medico/i significativo/i nei 6 mesi precedenti la visita di screening, a discrezione del PI. Ciò include, ma non è limitato a, un evento cerebrovascolare o un infarto del miocardio.
15. Qualsiasi aritmia cardiaca incontrollata significativa, incluso ma non limitato al blocco atrioventricolare (AV) di secondo e terzo grado.
16. Storia di trauma cranico con perdita di coscienza per più di 5 minuti negli ultimi 6 mesi.
17. Uso di farmaci storicamente associati a danno epatico, steatosi epatica o steatoepatite nelle 4 settimane precedenti lo screening.
18. Anamnesi di cirrosi epatica (fibrosi stadio 4) o scompenso epatico (p. es., ascite, encefalopatia epatica, sanguinamento da varici, ecc.) o anamnesi di altre forme di malattia epatica cronica (ad esempio epatite B, epatite C, malattia epatica autoimmune, sclerosi biliare, colangite sclerosante primitiva, malattia di Wilson, emocromatosi, deficit di A1At, anamnesi di trapianto di fegato).
19. Infezioni croniche attive note o acute rilevanti, come l'HIV (Virus dell'immunodeficienza umana), l'epatite virale o la tubercolosi. I partecipanti con un risultato positivo del test possono partecipare allo studio, a discrezione dello Sperimentatore, se ulteriori analisi diagnostiche (secondo la pratica/linee guida locali) stabiliscono in modo conclusivo che il partecipante non ha prove di infezione attiva.
20. Lesioni epatiche solide diverse dagli emangiomi.
21. Sospetto o diagnosi o anamnesi di carcinoma epatocellulare (HCC).
22. Ipertensione supina sostenuta ≥ 180 mmHg sistolica o 110 mmHg diastolica. Sostenuto è definito come la media di 3 osservazioni, ciascuna a distanza di almeno 10 minuti, con il partecipante che è stato supino e a riposo per almeno 5 minuti prima di ogni misurazione.
23. Storia di ipotensione ortostatica sintomatica (OH) che interferisce con il livello di funzionamento quotidiano del partecipante. L'OH è definita come una diminuzione di ≥ 20 mmHg sistolica o ≥ 10 mmHg diastolica quando si passa dalla posizione supina a quella eretta, dopo essere stati in posizione supina per almeno 5 minuti.
24. Angina instabile attuale.
25. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association [NYHA] Classe 3 o 4).
26. Frequenza cardiaca ≤ 50 battiti al minuto (bpm) testata in 3 occasioni, a distanza di 10 minuti.
27. Risultati anormali dell'ECG a 12 derivazioni, che secondo l'opinione dello sperimentatore impediranno la partecipazione allo studio.
28. Diabete non controllato definito come HbA1c ≥ 9,5% nei 3 mesi precedenti o allo screening.
29. - Precedente diagnosi di cancro e evidenza di malignità continua negli ultimi 3 anni (ad eccezione di carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o carcinoma prostatico in situ con normali antigeni prostatici specifici post resezione).
30. Qualsiasi intervento chirurgico importante entro 30 giorni prima della visita di screening. La chirurgia minore è a discrezione dell'investigatore.
31. Funzionalità renale gravemente compromessa con clearance della creatinina < 30 ml/min.
32. Disturbo attivo da uso di alcol o sostanze negli ultimi 12 mesi, a discrezione dell'investigatore.
33. Depressione di gravità moderata o superiore sul questionario sulla salute del paziente (PHQ-9) ≥ 10 allo screening.
34. - Partecipanti con anomalie clinicamente significative (come determinato dallo Sperimentatore) nei test di laboratorio clinici allo Screening, come valutato dal laboratorio clinico specifico dello studio. Se ritenuto necessario, può essere condotto un singolo test ripetuto.
35. Partecipazione a qualsiasi sperimentazione di un dispositivo (inclusi, ma non limitati a, stimolazione magnetica transcranica [TMS], vicino infrarosso [NIR] e terapia a luce rossa [λ = 600-1070 nm]), medicinale sperimentale, supplemento, intervento chirurgico trattamento, terapia cognitivo/comportamentale, fisioterapia o studio di esercizio attivo entro 30 giorni prima dello screening.
36. Qualsiasi motivo che impedisca la capacità di eseguire in sicurezza scansioni radiologiche (PET, MRI) come impianti metallici, claustrofobia, incapacità di rimanere fermi nello scanner per il periodo di scansione ecc.
37. Disturbo infiammatorio cronico o autoimmune.
38. Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane o qualsiasi vaccino entro 2 settimane prima dello screening.
39. Uso regolare di farmaci antinfiammatori/immunomodulanti incluso prednisolone o altri steroidi orali (entro 3 mesi dallo screening), antinfiammatori non steroidei inclusa aspirina ad alte dosi (> 75 mg), diclofenac e meloxicam (entro 2 settimane dallo screening) e farmaci immunosoppressori tra cui micofenolato, metotrexato, rituximab, ciclofosfamide e alemtuzumab (entro 6 mesi dallo screening).