Effekt af PXS-4728A på Microglia-aktivering hos deltagere med isolerede hurtige øjenbevægelser Søvnadfærdsforstyrrelser

Inklusionskriterier:

1. Evne til at give skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med GCP, International Council for Harmonization (ICH) og lokale regler.
2. Mand eller kvinde i alderen 50 til 80 (inklusive) på datoen for baseline-besøget.
3. Klinisk diagnose af iRBD i henhold til International Classification of Sleep Disorders (ICSD)-3 kriterier.
4. Objektiv evidens for 1 eller flere træk ved parkinsonisme, svækket lugteevne og/eller nedsat farvesynsdiskrimination, som er blevet forbundet med en øget risiko for overgang til synukleinopati efter investigatorens mening.
5. Screening PET-scanning demonstrerer robust PK11195-signal i striato-kortikal region af interesse efter efterforskerens mening.
6. Leverfunktionstests (LFT'er): alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN); total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; serumalbumin ≥ 2,8 g/dL.

7. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest (humant choriongonadotropin [hCG]) ved screening. WOCBP, der deltager i heteroseksuelt samleje, og mænd, hvis seksuelle partnere er WOCBP, skal acceptere at bruge højeffektiv, dobbeltbarriere prævention under undersøgelsen og i en periode på 90 dage efter den endelige dosering. Dobbeltbarriere prævention er defineret som et kondom og 1 anden form for følgende:

   1. P-piller
   2. Depot eller injicerbar prævention
   3. Intrauterin enhed (IUD)
   4. Svangerskabsforebyggende hudimplantat (f.eks. Implanon NXT®)
   5. Hormonel vaginal ring (f.eks. NuvaRing®)
   6. Dokumenteret bevis for kirurgisk sterilisering mindst 6 måneder før screeningsbesøget (dvs. bilateral tubal ligering, ooforektomi, salpingektomi eller total hysterektomi for kvinder eller vasektomi for mænd).

   Skal være villig til at forblive på deres nuværende form for prævention i hele undersøgelsens varighed.

   Bemærk: For deltagere med partnere af samme køn, eller som på anden måde afholder sig fra heteroseksuelt samleje, kan total afholdenhed (defineret som afholdenhed fra penis-vaginalt samleje), når dette er deltagernes foretrukne og sædvanlige livsstil, betragtes som en acceptabel form for prævention .

8. Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være postmenopausale i ≥ 12 måneder. Postmenopausal status vil blive bekræftet gennem test af follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer ≥ 40 IE/L ved screening for amenoréiske kvindelige deltagere. Villig og i stand til at have de typer af diagnostiske procedurer, der kræves af protokollen, såsom neuroimaging, flebotomi og anden testning.
9. Villig og i stand til at tage oral lægemiddelbehandling i henhold til undersøgelsesprotokollen.
10. Villig og i stand til at foretage radiologiske scanninger (PET, MR) og bruge smartphone apps/enheder til at gennemføre vurderinger.

Ekskluderingskriterier:

1. Opfylder diagnostiske kriterier for en degenerativ neurologisk lidelse såsom Parkinsons sygdom, multipel systematrofi, demens med Lewy Bodies osv.
2. Screening PET-scanning viser ikke robust PK11195-signal i striato-kortikal region af interesse efter investigators mening.
3. RBD forbundet med narkolepsi.
4. Demens (mild kognitiv svækkelse tilladt).
5. Ustabil medicin (stabil brug [minimum 4 uger] tilladt til behandling af affektive symptomer [humørlidelser] og drømmeindførelse [f.eks. melatonin, clonazepam, etc]).
6. Ubehandlet eller ukontrolleret svær obstruktiv søvnapnø (OSA).
7. Kvinder, der er gravide eller ammer.
8. Body mass index (BMI) > 35,0 kg/m2.
9. Enhver kendt overfølsomhed over for IP, radioligand eller deres bestanddele.
10. Alvorlig neurologisk lidelse, såsom ukontrolleret epilepsi eller slagtilfælde.
11. Anamnese med psykotiske symptomer, der kræver antipsykotisk behandling eller eksponering for typiske eller atypiske antipsykotika eller andre dopaminblokerende midler inden for 6 måneder før screening.
12. Anamnese med selvmordsforsøg inden for de foregående 6 måneder.
13. Gastrointestinale tilstande, der kan påvirke absorptionen af ​​IP (f.eks. colitis ulcerosa, gastrisk bypass).
14. Anamnese med væsentlige medicinske hændelser inden for 6 måneder før screeningsbesøget efter PI's skøn. Dette omfatter, men er ikke begrænset til, en cerebrovaskulær hændelse eller et myokardieinfarkt.
15. Enhver signifikant ukontrolleret hjertearytmi, inklusive men ikke begrænset til anden og tredje grads atrioventrikulær (AV) blokering.
16. Anamnese med hovedtraume med tab af bevidsthed i mere end 5 minutter inden for de seneste 6 måneder.
17. Brug af lægemidler, der historisk er forbundet med leverskade, hepatisk steatose eller steatohepatitis i de 4 uger før screening.
18. Anamnese med levercirrhose (fibrose stadium 4) eller leverdekompensation (f.eks. ascites, hepatisk encefalopati, variceal blødning osv.) eller historie med andre former for kronisk leversygdom (f.eks. Hepatitis B, Hepatitis C, autoimmun leversygdom, primær biliær sklerose, primær skleroserende cholangitis, Wilsons sygdom, hæmokromatose, A1At-mangel, levertransplantationshistorie).
19. Aktive kendte kroniske eller relevante akutte infektioner, såsom HIV (Human Immunodeficiency Virus), viral hepatitis eller tuberkulose. Deltagere med et positivt testresultat kan deltage i undersøgelsen, efter investigators skøn, hvis yderligere diagnostisk analyse (i henhold til lokal praksis/retningslinjer) fastslår endegyldigt, at deltageren ikke har tegn på aktiv infektion.
20. Faste leverlæsioner andre end hæmangiomer.
21. Mistanke om eller diagnose eller historie om hepatocellulært karcinom (HCC).
22. Vedvarende liggende hypertension ≥ 180 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk. Vedvarende er defineret som gennemsnittet af 3 observationer, hver med mindst 10 minutters mellemrum, hvor deltageren har ligget på ryggen og hvilet i mindst 5 minutter før hver måling.
23. Anamnese med symptomatisk ortostatisk hypotension (OH), som interfererer med deltagerens daglige funktionsniveau. OH er defineret som et fald på ≥ 20 mmHg systolisk eller ≥ 10 mmHg diastolisk ved skift fra liggende til stående stilling, efter at have været i liggende stilling i mindst 5 minutter.
24. Aktuel ustabil angina.
25. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse 3 eller 4).
26. Hjertefrekvens ≤ 50 slag pr. minut (bpm) som testet ved 3 lejligheder med 10 minutters mellemrum.
27. Unormale 12-aflednings EKG-resultater, som efter investigatorens opfattelse vil forhindre deltagelse i undersøgelsen.
28. Ukontrolleret diabetes defineret som en HbA1c ≥ 9,5 % i de 3 måneder før eller ved screening.
29. Forudgående diagnose af cancer og tegn på fortsat malignitet inden for de seneste 3 år (med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhalskræft eller in situ prostatacancer med normale prostataspecifikke antigener efter resektion).
30. Ethvert større kirurgisk indgreb inden for 30 dage før screeningsbesøget. Mindre operation er efter efterforskerens skøn.
31. Svært nedsat nyrefunktion med kreatininclearance < 30 ml/min.
32. Aktiv alkohol- eller stofbrugsforstyrrelse inden for de seneste 12 måneder efter efterforskerens skøn.
33. Depression af moderat sværhedsgrad eller mere på Patient Health Questionnaire (PHQ-9) ≥ 10 ved screening.
34. Deltagere med klinisk signifikante abnormiteter (som bestemt af investigator) i kliniske laboratorietests ved screening, som vurderet af det undersøgelsesspecifikke kliniske laboratorium. En enkelt gentagen test kan udføres, hvis det skønnes nødvendigt.
35. Deltagelse i enhver afprøvning af en enhed (herunder, men ikke begrænset til transkraniel magnetisk stimulering [TMS], nær-infrarød [NIR] og rødt lysterapi [λ = 600-1070 nm]), forsøgslægemiddel, supplement, kirurgisk behandling, kognitiv/adfærdsterapi, fysioterapi eller aktiv træningsundersøgelse inden for 30 dage før screening.
36. Enhver grund, der ville hindre muligheden for sikkert at foretage radiologiske scanninger (PET, MR), såsom metalimplantater, klaustrofobi, manglende evne til at ligge stille i scanneren i scanningsperioden osv.
37. Kronisk inflammatorisk eller autoimmun lidelse.
38. Modtagelse af enhver levende vaccine inden for 4 uger eller enhver vaccine inden for 2 uger før screening.
39. Regelmæssig brug af antiinflammatoriske/immunmodulerende medicin, inklusive prednisolon eller andre orale steroider (inden for 3 måneder efter screening), non-steroide antiinflammatoriske midler, herunder højdosis aspirin (> 75 mg), diclofenac og meloxicam (inden for 2 uger efter screening) , og immunsuppressive lægemidler, herunder mycophenolat, methotrexat, rituximab, cyclophosphamid og alemtuzumab (inden for 6 måneder efter screening).